基质金属蛋白酶与宫颈癌.pdf

·120· 国外医学妇产科学分册2004年3l卷第2期 基质金属蛋白酶与宫颈癌 华中科技大学同济医学院附属同济医院妇产科(430030)张耀友综述何福仙审校 摘要基底膜(BM)、细胞外基质(ECM)的降解是肿瘤侵蚀正常组织和开始转移的信号。基质金属蛋白酶 癌的相关研究，提出检测MMPs将成为宫颈癌预防、早期诊断、判断预后和寻找早期终止疾病方法的新指针。 关键词宫颈癌基质金属蛋白酶细胞外基质肿瘤转移 肿瘤的侵袭和转移包括肿瘤细胞与基底膜(BM)过抑制MMPs使BM降解受抑制并抑制内皮细胞及 表面受体结合，黏附并降解细胞外基质(ECM)，伸新生血管形成，进而影响肿瘤的侵袭。Watanake等 出伪足向被蛋白酶降解的区域运动【11，在继发处形 也证实TIMPs的表达直接影响肿瘤的侵袭和转移。 成转移灶。ECM有两种形式，间质性基质和BM，是生理性的基质降解过程有严格的调控机制，TIMPs 细胞的支架组织和生存的内环境，影响细胞的生 高表达反映了宿主控制MMPs的活性，但癌组织中 长、黏附、迁移和修复。BM是阻碍肿瘤生长的重要 组织屏障。 织的破坏性，导致肿瘤细胞侵袭转移的发生。 MMPs的特点 MMPs在肿瘤转移中的作用 降解ECM的蛋白水解酶有：丝氨酸蛋白酶、半 通过基因转染技术证实，MMPs在肿瘤演进的 胱氨酸蛋白酶、MMPs、天门冬氨酸蛋白酶。由结缔组 多个阶段均有作用，涉及以下方面。 织及肿瘤组织合成分泌的MMPs是降解ECM最重一、破坏肿瘤细胞侵袭的组织学屏障 要的一类蛋白水解酶，至少由20个成员组成[21，几 ECM主要是由胶原、糖蛋白、蛋白多糖等分子 乎能降解ECM的所有成分(胶原、纤维连接蛋白、组成，这些成分均为MMPs的作用底物，均能被 蛋白多糖等)，其活性的产生依赖于金属离子(体内 BM，可促进癌细胞突破基底膜和ECM构成的组织 为zn“，体外为ca2+及M92+)，因此称为金属蛋白酶。 MMPs属于钙依赖性中性蛋白酶家族；有一个高度 自然屏障，促进肿瘤侵袭邻近正常组织或转移至远 保守锌结合的催化位点；最适pH值接近中性；MMP 间可相互活化；可水解一种或几种ECM成分，其活 该过程中起决定性作用，为肿瘤早期浸润的标志。在 性主要被金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs)抑制。 研究降解BM胶原蛋白酶的实验中发现与CD44结 MMPS的生理功能及其调节 MMPs在人体内分布很广，参与：①组织重建：MMP．2能降解天然IV型胶原，并进一步证实了肿 正常骨吸收、伤口愈合、妊娠[31、子宫复旧、月经的产 瘤转移与明胶酶降解BM间的关系。 生等。②组织浸润：炎症、类风湿性关节炎141、动脉粥 二、调节肿瘤细胞与基质的黏附 样硬化151等。正常成人MMPs表达水平和活性较低， 肿瘤细胞黏附到ECM是肿瘤侵袭的首要步骤， 只有在系统接受刺激或处于病理状态时才会升高[61。 而肿瘤细胞及与宿主细胞间的黏附在其中起着重要 其调节水平有：①基因表达水平：受细胞因子、激 作用；黏附太紧密不能分开和移动，而黏附力较弱则 素、生理应激、肿瘤细胞转化等调节。②酶原合成活 移动性也弱。所以肿瘤细胞要成功地完成转移过程， 化过程：以生长因子和细胞因子为主。体内最主要 必须具有黏附、脱黏附的能力。正如胰蛋白酶可将细 的激活系统是组织或血浆纤溶酶原纤溶酶系统 胞从组织培养板上分离下来一样，MMPs可影响细 (t．PAorPA)。③蛋白水解酶抑制剂的调节(含TIMPs胞的黏附作用。 对酶原活性及MMPs的调控)：MMPs主要被特异的三、在新生血管形成中的作用 内源性抑制剂一TIMPs家族调节，已发现至少有4 新生血管形成包括毛细血管内皮层下基底膜降 种[71。存在MMPs的部位，一定存在TIMPs。TIMPs通解、内皮细胞迁移和增殖、新生血管形成和新的基底