一氧化氮和硫化氢在动脉粥样硬化中的作用.docVIP

一氧化氮和硫化氢在动脉粥样硬化中的作用 　　作者：马东明　综述,范忠才　审校　　作者单位：四川，泸州医学院附属医院心内科 　　【摘要】近来，人们对气体信号分子一氧化氮和硫化氢在动脉粥样硬化的发生、发展过程中的作用和机制进行了广泛研究，发现它们与AS有着密切的联系。本文对NO及H2S与AS关系的临床、基础研究文献进行综述。 　　【关键词】 动脉粥样硬化,一氧化氮,硫化氢 　　动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是一类严重危害人类健康的疾病，目前已成为死亡的首位原因。近来，人们逐渐认识到AS的实质是一种慢性炎症性疾病，众多炎症因子参与了疾病过程，包括血管内皮损伤，低密度脂蛋白(LDL)脂质颗粒蓄积，炎性细胞的迁移，炎症介质的释放，氧化应激，泡沫细胞形成，平滑肌细胞迁移增殖，细胞外基质堆积，最终形成动脉粥样斑块[1]。一氧化氮(nitric oxide，NO)和硫化氢(hydrogen sulfide，H2S)是气体信号分子家族中的重要成员。近来，人们对NO和H2S在AS的发生、发展过程中的作用和机制进行了广泛研究，发现它们与AS有着密切的联系。现将NO，H2S与AS的关系综述如下。 　　1　NO与AS 　　1.1　NO的生物学特征 　　NO在人体内主要由一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)催化合成，NOS包括三种亚型，分别来源于三种不同的基因，即神经元型一氧化氮合酶(nNOS)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、内皮型一氧化氮合酶(eNOS)，三者均以左旋精氨酸为底物，生成NO和瓜氨酸。nNOS在大脑，周围神经和少数非神经组织中含量很高，eNOS在内皮细胞中表达较多，iNOS在血管平滑肌细胞中表达较强[2-3]。 　　1.2　NO在AS中的作用 　　患有高胆固醇血症和AS患者的血管内皮细胞功能下降，eNOS和NO的表达明显降低，[NO]/[ONOO-]平衡受到了破坏[4]。实验证明，NO能从扩张血管、减少氧化应激及抗炎等多种机制抑制AS的发生和发展。 　　NO的扩血管作用。NO是一种强大的血管扩张物质，其扩张血管的机制是：NO在可溶性鸟苷酸环化酶存在时与血红蛋白有高度亲和力，能改变鸟苷酸环化酶的形态，增加其催化能力，产生的环磷鸟苷通过激活环磷鸟苷依赖的蛋白激酶引起蛋白磷酸化，细胞质内钙减少和肌球蛋白轻链脱磷酸化，最终导致血管平滑肌松弛，血管扩张[2]。NO通过扩张血管和增加血管弹性而降低血压，减少血管内皮损伤的机会，从而减少AS的发生。 　　炎症因子对NO的影响。AS是一种慢性炎症性疾病，多种炎症因子通过降低血管内皮功能，减少NO的生成和活性而发挥促AS作用。人体血清中NO的含量与过氧化氢酶，过氧化物酶，超氧化物歧化酶(SOD)，肝还原型谷胱甘肽(GSH)呈正相关，而与同型半胱氨酸，丙二醛呈负相关。氧自由基可使NO的降解增加及生物利用度下降，从而导致内皮依赖的反应性下降，成为重要的促动脉粥样硬化因素。而高胆固醇血症能通过与超氧自由基反应增强其NO的灭活功能。同型半胱氨酸水平升高能诱导iNOS的表达，而降低eNOS的表达，最终导致NO的生物利用度下降，当高胆固醇血症等其它的心血管危险因素并存时，NO的下降会更加明显[5]。 　　1.3　NO与他汀类药物 　　他汀类药物是临床上使用最广泛的抗AS药物，研究发现他汀类药物除了直接通过降低胆固醇抗AS外，还可能通过增加NO发挥而抗AS作用。他汀类能在依赖PI3K条件下通过Akt/NF-ΚB通路显著地上调大鼠血管平滑肌细胞，小鼠主动脉和人类内皮细胞中的nNOS和iNOS，其调节作用在转录水平[3]。他汀类也能上调eNOS的表达，增加内皮NO的生成，提高[NO]/[ONOO-]比率，提高NO在粥样硬化病变的动脉壁中的生物利用度[4]。S1P在血清HDL中含量丰富。在牛主动脉内皮细胞和人脐静脉内皮细胞中，S1P与G蛋白偶联S1P1受体结合而激活血管内皮细胞中的eNOS，S1P还能通过激活Akt促进eNOS活化。他汀类本身并不直接增加eNOS蛋白的表达水平，但能在很短的时间窗内通过PI3K-Akt通路激活eNOS，而通过S1P和 HDL等多种受体通路诱导eNOS的作用时间相对更长[6]。阿托伐他汀还能激活腺苷A1，A2A，A2B受体，三种腺苷受体亚型被激活后导致ERK1/2和Akt的磷酸化，最终导致eNOS的活化[7]。 　　2　H2S与AS 　　2.1　H2S的生物学特征 　　H2S是一种无色气体，具有特征性的臭鸡蛋气味。在哺乳动物细胞胞质内，H2S由胱硫醚Β-合成酶(CBS)和胱硫醚-Γ-裂解酶(CSE)催化L-半胱氨酸生成。在线粒