阿莫西林中间体的制备及拆分.docVIP

　D-对羟基苯甘氨酸(D-p-hydroxyphenylglycine,D-HPG),化学名为D-α-氨基对羟基苯乙酸, 分子式为C8H9NO3,分子量为167. 2,是白色固体粉末,熔点为240℃,微溶于乙醇和水.D-对羟基苯甘氨酸是合成广谱抗生素阿莫西林、头孢羟氨苄的重要原料[1],因此D-对羟基苯甘氨酸的合成研究具有重要的应用价值.国内外都是先合成外消旋的DL-对羟基苯甘氨酸(DL-HPG),然后用化学或生物技术拆分法获得D-对羟基苯甘氨酸.现就国内外关于D-对羟基苯甘氨酸合成工艺的研究进展进行综述. 1　DL-对羟基苯甘氨酸的制备 DL-对羟基苯甘氨酸的制备主要有苯甲醛法和乙醛酸法两种路线. 1. 1　苯甲醛法[2] 苯甲醛法用对羟基苯甲醛,碳酸氢铵与氰化钠环合成对羟基苯海因,再经碱性水解,开环制备DL-对羟基苯甘氨酸.反应方程式如下: 这种合成路线利用最早,也比较成熟,但是该路线收率不高,且需要使用剧毒品氰化钠,现已很少使用. 1. 2　乙醛酸法 乙醛酸法是上世纪90年代才形成的,是以乙醛酸为原料来合成D-对羟基苯甘氨酸. 1. 2. 1　对羟基扁桃酸氨解法对羟基扁桃酸氨解法是以苯酚、乙醛酸为原料,氨基甲酸铵为氨化剂在50~70℃进行反应,通入N2保护,可以得到纯度大于99%的D-对羟基苯甘氨酸,收率达到65%以上,反应条件较易控制[3].其反应式为: 1. 2. 2　乙醛酸、苯酚、氨基磺酸法 用乙醛酸、苯酚与铵盐作用,一步法合成DL-HPG,此法原料易得、价格便宜,但反应时间长,收率偏低.现在对此法进行改进,以氨基磺酸代替原工艺中的铵盐,则反应收率高,且后处理也容易进行,若添加适当的催化剂,可进一步缩短反应时间.此法在我国石家庄、武汉等厂家普遍采用.使用乙醛酸、苯酚、氨基磺酸[4]制得DL-HPG,温度控制在40~60℃,反应5~6 h,对羟基苯甘氨酸的收率为66. 7%,经母液套用后,收率可以达到83. 8%.加入相转移催化剂苄基三乙基氯化铵[5],可将亲油性的苯酚转移到亲水性的乙醛酸相中,使反应较易进行.单程收率达70%以上,母液回收套用后总收率达75%以上,经高效液相色谱法测得产品纯度为 99. 1%.此法反应时间短、收率高. 1. 2. 3　对羟基苯海因水解法 ScharderS, dehmlow E V[6]用乙醛酸、尿素与苯酚作用生成对-羟基苯海因,再进行水解得目标化合物.其反应式为: 此外还有一些合成方法,以苯酚、乙醛酸为原料,氨水[7]为氨化剂采用最优工艺合成了DL-HPG.以邻苯二甲酰亚胺[8]代替氨基磺酸,选用季铵盐十八烷基二甲基苄基氯化铵为相转移催化剂,产品收率可达83. 5%,纯度可达99%以上.反应条件温和、工艺简单,提高了产品收率和纯度,此工艺具有一定的工业推广价值.比较以上各种方法可以看出,由于乙醛酸、苯酚、氨基磺酸法具有步骤少、收率高、成本低等优点,从而得到了广泛应用. 2　DL-HPG的拆分 在拆分技术上,近几年国内外常用的主要有化学拆分法和生物酶法. 2. 1　化学拆分法 化学拆分法是广泛使用的一种方法.该法利用手性试剂与对羟基苯甘氨酸反应,生成两个非对映异构体,再利用两个非对映异构体的物理性质的不同将其拆分.最后把这两个非对映异构体分别复原为原来的对映体. 以d-3-溴樟脑-8-磺酸铵盐[9]为拆分剂,在水杨醛存在下,使拆分和L-对羟基苯甘氨酸消旋同 时进行,拆分外消旋对羟基苯甘氨酸得到阿莫西林等的侧链酸D-对羟基苯甘氨酸,总收率为70%,光学纯度99%.其反应式为: 以DL-对羟基苯甘氨酸为原料,酯化后与D-酒石酸[10]成盐,利用D-型和L-型盐在甲醇中溶解 度的不同,D-型盐先析出,经水解、中和得到D-对羟基苯甘氨酸,总收率为61%.此法原料易得、工艺简单、成本低.在拆分体系中加入苯甲醛可直接将L-对羟基苯甘氨酸消旋重新拆分,能使步骤简化,收率有所提高. 2. 2　生物酶法 生物酶法是当前国内外研究比较多的拆分方法,生物酶法具有光学活性单一、能源消耗少、“三废”污染小等优点. 海因酶能选择性地将外消旋DL-对羟基苯海因中D型水解为N-氨甲酰-D-对羟基苯甘氨酸(NC-D-HPG),残留L-对羟基苯海因在中性或碱性条件下,会迅速自发地消旋为DL-对羟基苯海因.因此,消旋的DL-对羟基苯海因最终接近于完全转化为D-HPG.酶拆分法包括一步酶一步化学法和二步酶法,前者是用海因酶将DL-HPG水解为NC-D-HPG,再用化学法将其水解为D-HPG.随着N-氨甲酰水解酶在自然界中被发现,二步酶法生产D-HPG目前已成为研究的热点[11]. 据文献报道:分离出来的Burkholderia cepaciaJS-02[12]、Sinorhizobium morelen