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抗凝治疗2008 首都医科大学附属北京同仁医院 作者：史旭波 血栓是由纤维蛋白和血细胞组成的，可发生于循环系统的各个部位，包括静脉、动脉、心腔和微循环。血小板活化与凝血系统激活在血栓形成过程中均具有重要作用，两者在体内紧密联系，凝血系统激活后产生的凝血酶，是一个强有力的血小板活化因子，血小板活化后又将促进凝血过程。抗栓治疗应针对凝血系统和血小板两个环节，分别称为抗凝治疗和抗血小板治疗。目前临床上最常使用的抗凝药物包括普通肝素、低分子肝素（达肝素、依诺肝素、那屈肝素）、华法林等，这些药物的临床价值已得到许多大型临床试验的证实而广泛应用于临床实践。而一系列新型抗凝药物包括磺达肝素（fondaparinux）、比伐卢定（bivalirudin）等凭借各自的特点，在欧美国家已经开始应用于急性冠脉综合征（ACS）患者，很快就会进入中国临床。Apixaban与利伐沙班（Rivaroxaban）是两种新型口服抗凝药物，它们的抗凝活性不依赖抗凝血酶III，可直接结合于Xa因子的活性部位而抑制Xa因子的抗凝活性，一些研究已经证实了他们预防和治疗静脉血栓的优势，有望取代传统抗凝药物华发林，在房颤及急性冠脉综合征方面的应用价值也在探讨之中。 一 、普通肝素 （一）药理学 肝素是一种从动物中得到的硫酸化多糖，存在于哺乳动物肥大细胞分泌的颗粒中，是临床上应用最广泛的抗凝药物之一。肝素能够与抗凝血酶（AT）结合，催化灭活凝血因子IIa，Xa，IXa,XIa 和 XIIa，这是肝素抗凝作用的主要机制。 肝素的分子结构差异较大，分子量从3000 道尔顿（Da）到30000 Da不等，平均分子量15000Da（大约45个单糖结构），肝素需通过包含在戊糖序列中独特的葡糖氨基结合AT，因此只有那些含有特殊戊糖结构的肝素分子才能与AT结合。进入体内的肝素的分子仅有1/3左右包含特殊的戊糖结构（称高亲和力肝素），余2/3在治疗浓度下抗凝作用微弱。 肝素激活肝素辅因子II而直接灭活凝血因子IIa，这是肝素抗凝的第二个机制。该作用是电荷依赖性的，不依赖戊糖结构，需要较高的肝素浓度。肝素辅因子II介导的IIa因子的灭活也是分子量依赖性的，需要至少24个糖单位（分子量7200Da以上）。在严重AT缺乏时，肝素的这种机制可起作用。 肝素还能够促进与内皮结合的组织因子途经抑制物（TFPI）的释放，TFPI与因子Ⅹa结合并灭活Ⅹa，形成TFPI/因子Ⅹa复合物，该复合物内的TFPI随后可灭活与组织因子结合的因子Ⅶa。肝素通过该途径可抑制内皮损伤和粥样斑块破裂所导致的血栓形成，可能是肝素类药物预防血栓形成的重要途径之一，越来越受到人们的重视。 肝素的抗凝活性和体内清除速度受到链长度的影响。高分子量的片断较低分子量的片断从循环中清除更快，使低分子量的片断积聚增加，抗IIa/Xa比值下降。除了抗凝作用，肝素增加血管壁的通透性，抑制血管平滑肌细胞的增生，抑制成骨细胞的合成，激活破骨细胞，促进骨质丢失。 肝素通过快速饱和机制和较慢一级机制被清除。肝素清除的饱和相是肝素与内皮细胞受体以及巨噬细胞相结合，从而被解聚。较慢的非饱和清除机制大多由肾脏来完成。在治疗剂量，相当大比例的肝素通过剂量依赖的快速饱和机制被清除。这些动力学特点使得治疗剂量下的肝素抗凝反应为非线性，抗凝强度和持续时间与剂量增加不成比例。静脉推注25IU/kg，肝素的半衰期为30分钟，静脉推注100IU/kg，半衰期为60分钟，静脉推注400IU/kg，半衰期为150分钟。 在70年代，发现aPTT(活化部分凝血活酶时间)值在对照值的1.5到2.5倍时，再发血栓栓塞的风险降低。因此aPTT值的治疗范围在对照值的1.5到2.5倍被临床广泛接受。 （二）肝素诱导的血小板减少症 肝素诱导的血小板减少症（HIT）仅次于出血，是肝素类药物最常见的副作用之一。每年有近1200万的美国人因肢体或肺部血栓、心脏病或血管成形术而接受肝素治疗。这1200万人当中，有36万人将出现肝素诱发的血小板减少症，其中可能有12万人会出现血栓并发症（中风、截肢或死亡），而有3万6千人可能会死亡。 HIT的临床表现包括原因不明的血小板数量下降超过50%，或者肝素注射部位出现皮肤损伤，并伴有HIT抗体形成,部分患者出现静脉或动脉血栓栓塞症状。血小板数量下降几乎总是出现在肝素使用后5～15天，但3个月内曾使用过肝素的患者可能会出现的更早。 血小板产生的血小板4因子（PF4）具有拮抗肝素生理活性的作用，外源性肝素和PF4结合后在部分患者可导致PF4构像发生改变暴露隐秘抗原，诱导形成自身抗体。肝素/PF4/IgG免疫复合物与血