类风湿关节炎治疗新通路.pptVIP

传统小分子DMARDs与生物制剂的优劣比较 传统小分子药物 差 起效慢 副作用较多 小 可口服 工艺简单，价廉 不易耐受 体内停留时间短 生物制剂 好 起效快速 疗效强 安全性好 大 注射治疗 工艺复杂，昂贵 易过敏，HACA 体内停留时间长 小分子药物的未来之路 小分子“靶向”药 针对目前炎症因子标靶的小分子药物： 试验频频失败，即使某些小分子在动物身上可以看到疗效。 针对一些作用范围更广的激酶作为标靶： 研究有了很大的进展，这类激酶的抑制剂，能延缓炎症导致的疼痛以及骨骼和软骨的破坏。 细胞内信号转导通路在炎症发生中发挥重要作用 细胞内信号转导通路将炎性刺激物相关信息传递至细胞核，使细胞对外来因子作出反应 ，进而诱导炎症因子的产生 RA?发病相关的细胞内信号转导通路 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）- p38、JNK 脾酪氨酸激酶（Syk） Janus激酶（JAK）- JAK1、JAK2 、JAK3 不同剂量CP690,550与安慰剂对比的IIa期试验（6W） JAK2抑制剂——INCB018424 Incyte公司 不但对类风湿性关节炎有效，而且对多发性骨髓瘤、前列腺癌和牛皮癣也有效。该药物可以口服给药，并且每天用药一次，将具有较好的顺应性。 2009年12月，Incyte以7亿5000万美元转让给了印第安纳州的Eli Lilly。 多中心临床试验准备中 脾酪氨酸激酶Syk抑制剂——R788 Rigel公司 最近试验包括了457名病人，在6个月时，试验组病人中67%收到了疗效。而对照组病人中只有35%出现了不同。 在6个月时缓解率(DAS282.6)，其R788组与安慰剂组比较高3至4倍。 R788对既往生物治疗无反应患者也显示明显改善。 不良反应包括依赖剂量和可逆的腹泻，血压增高，主要发生在高血压史患者。 VX-702临床研究 c-Jun N端激酶（JNK）抑制剂 Celgene公司的该药物Sp600125是一种高效、特异的JNK基因抑制剂。 在动物试验中，该药物显示出了良好的抗关节破坏活性。与其抑制一种破坏关节软骨的酶——MMP的生成有关。此外，Sp600125还能够减少TNF、IL-2的产生。这些活性物质均对关节具有破坏作用。 小分子“靶向”药仍然是双刃剑 尚没有一种激酶抑制剂被严格地和已有的蛋白质药物进行直接比较。 仍有各种并发症， 靶向性需验证 仍然抑制自体免疫反应，有可能削弱病人的正常免疫系统。慢性副作用导致的致命感染案例经常要好几年以后才会出现。 不过无论如何，类风湿关节炎病人将从这些不同的治疗选择中获益。 Weinblatt ,et al. The New England Journal of Medicine. September 23, 2010 揭示抑制Syk通道已成为另一个前景广阔的RA治疗靶点 脾酪氨酸激酶（Syk)激酶抑制剂 R788治疗活动性RA一项为期12周的随机安慰剂对照研究 分组：A R788 50mg/d B R788 100mg/d C R788 150mg/d D 安慰剂 时间：12周 病人：189名活动性RA患者 结果：B、C两组患者ACR20、ACR70改善率明显优于A、D两组， R788显著降低患者血清白介素-6水平和基质金属蛋白酶3水平。 Weinblatt ME,et al. Arth Rheum 2008;58:3309-3318. 显著改善ACR 20 Weinblatt ME,et al. Arth Rheum 2008;58:3309-3318. 降低IL-6水平和基质金属蛋白酶3水平 血清IL-6水平 基质金属蛋白酶3水平 Weinblatt ME,et al. Arth Rheum 2008;58:3309-3318. p38 MAPK激酶抑制剂 早期p38 MAPK抑制剂并不成功，其抑制重要生理性酶相应出现了剂量依赖毒性（肝及CNS毒性） VX-702（Ver