过氧化物酶体增殖体活化受体－γ对气道炎症的抑制作用与对GATA-3、T-bet表达的影响.pdfVIP

合减少，引起MMP-9表达下降，进而能抑制气道重构。MMP-9主要降解细胞外基质中的IV型胶原和 V型胶原与其特意性抑制因子金属蛋白酶组织抑制剂－1保持平衡状态。哮喘患者体内，这种平衡被 打破，导致细胞外基质在气道壁沉积增多，引起气道重构。此外， MMP-9可通过诱导ICAM-1和 VCAM-1 的表达，参与中性粒细胞，淋巴细胞以及嗜酸性粒细胞的迁移和渗出，后者可进一步产生 多种细胞因子参与哮喘气道重构。深入研究NF-κB及其信号转导途径可以进一步明确糖皮质激素治 疗气道重构的机制，为寻找和研制更有效的抑制气道重构的药物提供理论依据。最近人们又发现与 哮喘高度相关的新基因，即基质金属蛋白酶-33 （Adisintegrsse and metallopro －teinase33 ，ADAM-33 ） 基因。该基因位于20P13 ，通常由纤维原细胞和气道平滑肌细胞表答。根据ADAM-33基因在间质细 胞的选择性表达，预测它与气道高反应性和气道重构有关。但是ADAM-33上述功能及其自身的表达 机制还不清楚。NF-κB及其信号转导途径是细胞基本生命活动控制中一条非常保守的信号转导通路， 多种蛋白质基因的启动子区域都存在NF-κB结合序列，ADAM-33基因的表达是否受NF-κB调节，还 有待于进一步研究。 综上所述，气道重构是多种细胞因子，炎性介质，黏附因子，酶等所形成的网络共同作用的结 果，而NF-κB 正处于这个复杂网络的上游，针对NF-κB 的研究将会为哮喘及其气道重构的防治提供 新的理论依据，抑制NF-κB 及其信号转导途径会从源头上预防和抑制气道重构。目前治疗哮喘最有 效的药物就是糖皮质激素，机制就是激素可部分抑制NF-κB 的活化，从而阻止了多种与哮喘发生、 发展有关的细胞因子网络的产生。但是，激素并不能逆转已经形成的气道重构，即使早期给药也仅 能部分抑制气道重构过程。另外，由于激素的多种副作用影响了它的应用和疗效。因此，针对气道 重构机制的研究尚需进一步深入，NF-κB 及其信号转导途径的研究可为选择更有效的抑制气道重构 的药物提供理论依据。 过氧化物酶体增殖体活化受体－γ对气道炎症的抑制作用和 对GATA-3、T-bet表达的影响 黄华琼 沈华浩 徐 峰 浙江大学医学院附属第二医院呼吸内科（310000） PPARs属核激素受体超家族成员，迄今发现了三个亚型，分别为PPAR α、PPAR γ和PPAR δ， 通过与其配体激动剂结合后发挥生理作用。它们在糖类和脂质代谢中发挥的作用已倍受人瞩目。1996 年，Devchand等发现PPAR- α缺失的小鼠炎症持续时间延长，提示PPAR- α具炎症抑制作用，之后关 于PPAR- α、PPAR γ对炎症影响的研究日渐增多（尚未发现PPAR δ在炎症方面的作用）。在变态反 应性炎症方面，许多研究认为PPAR- α、PPAR γ对哮喘的气道炎症有抑制作用，但其详细作用机制 目前仍不十分清楚。 哮喘被认为是TH1/TH2失平衡、TH2 占主导作用的慢性气道炎症，近来国外研究发现GATA-3、 ·106 · T-bet作为TH2、TH1特异性的核转录因子，在维持TH1/TH2平衡中起重要作用。GATA-3和T-bet分别 调控TH2、TH1细胞因子生成水平，这两者mRNA水平可代表机体TH2/TH1分化的平衡状态。已有研 究检测发现PPAR γ使肺组织GATA-3蛋白表达下降，目前尚未见PPARs对GATA-3/T-bet平衡的报道。 本文以PPAR γ的激动剂－罗格列酮来研究PPAR γ对哮喘小鼠GATA-3/T-betmRNA平衡以及对相关 细胞因子IL-5 、IFN- γ的影响，以探讨PPAR γ抑制哮喘的气道炎症的可能作用机理。 材料和仪器：雄性C57BL/6小鼠24只，6～8周周龄，平均体重20 ±2g （浙江大学实验动物中心提供， 清洁级）、鸡卵清蛋白/OVA （美国Sigma公司）、佐剂氧化铝悬液（美国Pierce公司）、便携式雾化器 (RP6872 Issue 1，德国Boehringer ingelheim公司）、罗格列酮（天津葛兰素史公司）、石蜡切片机（德 国Microm公司）、计算机病理图像分析系统（德国Leica Qwin公司），引物合成（上海生工）、Trizol Reagent （RNA抽提试剂， 美国Invitrogen公司）、鼠源性逆转录酶（M-MLV ，美国 Pr