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骨质疏松相关研究进展 谢文龙 周国顺 湖州市中心医院（313000 ） 目前原发性骨质疏松症已经成为多发病和常见病，严重影响老年人健康和生活质量。近年国内 外学者对原发性骨质疏松症遗传机制开展了大量的研究，但是其相关基因和致病基因尚未明确，这 也是复杂性疾病普遍存在的难题。而对骨质疏松候选基因的研究之所以受到重视，是试图通过有关 基因多态性的研究，发现与骨质疏松或骨质疏松性骨折的发生密切相关的基因，从而揭示骨质疏松 的遗传机制，同时为临床早期筛选骨质疏松或骨折的高危人群提供遗传学证据，予以及早和有效的 防治，同时骨质疏松候选基因遗传标志的研究，可以为临床选择更有效的抗骨质疏松药物。对复杂 疾病相关基因研究目前存在问题和应该采取的策略，本文只就骨质疏松相关基因的研究方向作一讨 论，以期抛砖引玉。 1．扩大候选基因研究范畴：迄今近 100 种骨质疏松相关基因被分析，主要涉及以下几方面：（1） 调节钙平衡的激素及其受体；（2 ）细胞因子、生长因子及其受体；（3 ）骨基质；（4 ）性激素及其受 体；（5 ）其他方面。最受瞩目是维生素D 受体（VDR ）、Ⅰ型胶原α1 （collagentypeIα1，COL1A1 ） 和雌激素受体（ESR1 ）基因，1994 年有文献]报道白种人妇女低骨密度（BMD ）与VDR 基因 BsmI 位点或 COL1A1 基因 Sp1 结合位点多态性有关，这提示具 BB 基因型或 ss 基因型妇女发生骨质疏松 或骨折风险显著增加，然而，在亚洲人群中（包括我们对中国汉族人群的研究），对白种人妇女是风 险基因的 BB 型基因所占频率仅 1%～2% ，而且缺乏 COL1A1 基因 Sp1 结合位点多态性，只检出 ss 基因型。不同人种遗传背景存在显著差别，上述风险基因型不是亚洲人群骨质疏松的危险因子。此 后，在相同人种的研究并未得到一致结论的背景下，开始关注非直接调节骨代谢的基因。Koller 等 在 1998 年通过核心家系连锁分析，将 BMD 数量性状位点（QTL ）锁定在染色体 11q12 13 上，当时 该研究并未引起广泛重视。Gong 等对骨质疏松 假性神经瘤（osteoporosis pseudoglioma，OPPG ）的 一家族研究发现，疾病是低密度脂蛋白相关蛋白 5 （LRP5 ）基因 G171V 突变所致（功能丧失），随 后 2 个独立研究组对高骨量（HBM ）家族的分析，显示疾病也是LRP5 基因 G171V 突变所致（功能 增加），而LRP5 基因正是位于 Koller 等锁定的染色体 11q12 13 区域，进一步研究发现调节脂代谢的 LRP5 基因通过 Wnt 信号途径对骨细胞起调控作用。此后 LRP5 基因多个 SNP 与群体 BMD 变异的 相关性得到广泛关注，我们对 647 例上海市绝经后妇女 BMD 与该基因 3 个重要 SNP 进行了分析。 结果证实体重与 BMD 呈正相关，是骨质疏松的重要保护因子。但其中机制仍然未完全阐明。目前 很多影响脂代谢调节体重的相关基因已被认识，探讨这些基因遗传标志与骨质疏松的关系将是当前 的研究热点。 2 ．探讨骨质疏松表型的选择：骨质疏松症是骨强度下降，骨折风险增加的全身性疾病。骨强度 指骨骼抗骨折的能力，骨强度主要反映 BMD 和骨质量的完整性，而骨质量又包括骨大小、骨转换 等。骨质疏松最终表现的骨折，并非仅与 BMD 有关。作为定量性状的 BMD ，可以依靠双能X 线吸 90 收仪测定，根据 BMD 值来诊断骨质疏松仍是当前的金标准。而多基因复杂病的骨质疏松，其特点 是其数量性状，变异并呈现连续数量级差的改变，所以在群体 BMD 连续分布曲线上划定疾病诊断 分割点很难。目前的分割点反映的仅是当前人们对疾病的认识程度，随着人们认识的深入，对疾病 的诊断标准将不断修正。低骨量和骨折是骨质疏松两个主要表型，骨质疏松候选基因与表型的研究， 大多集中在 BMD ，尽管低 BMD 发生骨折的风险明显增加，但是 BMD 与血压、血糖等一样处于动 态变化中，受年龄、绝经年限、运动和饮食钙摄入量等影响。BMD 在峰值期（指 20～40 岁）群体 中变异主要受遗传因素影响，年龄和环境因素影响较小，因此选择峰值期人群进行 BMD 变异与候 选基因关联和连锁分析是可行的。我们从上海市筛选到 401