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《细胞信号转导》课程论文 细胞信号转导与疾病的研究 细胞信号转导与疾病的研究 摘要:在疾病的发生和发展过程中，可涉及多个信息分子影响多个信号转导途径，导致复杂的网络调节失衡。不同的信号途径之间存在广泛交叉，不同刺激常可引起相同的病理反应或疾病。细胞内信号转导涉及大量信号分子和信号蛋白，任一环节异常均可通过级联反应引起疾病。 关键词:信号转导;乙型肝炎病毒;白细胞介素 一 乙型肝炎病毒与细胞信号转导 乙型肝炎病毒(HBV)是嗜肝DNA病毒的一种，HBV DNA长度为3.2 kb，具有4个开放读码框架(ORF)，分别编码HBV的表面抗原蛋白，核心/e抗原，X蛋白以及HBV DNA的聚合酶.此外，HBV DNA结构中还有4段启动子、2段增强子以及与HBV DNA复制过程密切相关的顺向重复序列1、21.1 HBV与MAPK信号转导系统 在HBV蛋白反式激活研究中,发现HBV S基因编码的表面抗原大蛋白(LHBs)和C-末端截短型表面抗原中蛋白(MHBst)都是HBV基因组编码的反式激活蛋白，其反式激活作用主要取决于前-S2位点在细胞质中的朝向[3-5] 。MHBst是一种蛋白激酶C(PKC)依赖型的反式激活剂，在Ser28位点上发生磷酸化修饰.这一磷酸化位点的存在是决定其反式激活作用的关键结构基础. MHBst触发PKC依赖性的c-Raf-1/Erk2信号转导系统，这是MHBst激活转录因子蛋白AP-1和NF-kB的先决条件.为了研究这种反式激活作用的生理和病理学意义，Hildt et al[6]建立了肝脏特异性表达MHBst的转基因小鼠模型，发现c-Raf-1/Erk2信号转导系统处于持续激活状态，造成肝脏细胞处于持续增生状态。超过15月龄的转基因小鼠，肝脏肿瘤的发生率显著升高.这些研究资料表明，LHBs和MHBst这些具有反式激活作用的病毒蛋白，通过增生控制关键酶促进肿瘤的形成。 HBV的X蛋白在慢性HBV感染的肝癌形成过程中具有十分重要的作用[7]。Lee et al[8]利用四环素调节系统,建立了稳定转染的分化(3pX-1)和去分化(4pX-1)的肝细胞系,只有3pX-1细胞系通过Ras-Raf-MAP的激活导致肝细胞的恶性转化,表达HBxAg的4pX-1细胞系只有持续的c-jun N-末端激酶(JNK)激活,但没有恶性转化功能。为了阐明3pX-1和4pX-1细胞系的这种差别，首先对其生活周期的调节进行了研究.表达HBxAg的3pX-1细胞系表现出G1、S和G2/M期的进展，主要表现在细胞周期素D1、A和B1表达水平的升高，以及细胞周期素依赖性激酶Cdc2激酶的激活。表达HBxAg的4pX-1细胞系，则表现出G1、S的进入，之后便是S期的停止，以及Cdc2激酶激活缺如。有意思的是4pX-1细胞具有选择性的HBxAg诱导的细胞周期素依赖性激酶抑制因子p21(Cip1)、肿瘤抑制因子p19(ARF)和细胞凋亡诱导基因bax、胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP-3)的表达。尽管HBxAg的表达诱导出现了生长阻滞和细胞凋亡基因的表达，以及缺乏HBxAg依赖性Cdc2的激活，但是4pX-1细胞系未能出现HBxAg依赖性的G2/M期阻滞或细胞凋亡。受到抗肿瘤药噻氨酯达唑(Nocodazole)处理以后，4pX-1细胞出现G2/M期阻滞，并出现HBxAg依赖性的多核细胞的形成，类似人免疫缺陷病毒-1(HIV-1)Tax蛋白转化的细胞性质。认为在4pX-1细胞中，HBxAg的表达异常调节了G2/M周期的检验点，因而阻断了HBxAg蛋白表达诱导的细胞凋亡。 HBxAg的表达及其肝细胞中多种不同基因表达的异常调节是HBV感染引起肝细胞癌的重要分子生物学机制。但以表达HBxAg的表达载体转染可以感染HBV的成人肝细胞，却没有发现恶性转化的现象。Nijhara et al[9]利用肝细胞特异性的病毒表达载体,对HBxAg的体内作用及机制进行了研究。发现以病毒体方式转染HBxAg的DNA,可以使50 %的肝细胞表达HBxAg,而且还有剂量依赖性特征。在表达HBxAg的转基因小鼠的肝脏中细胞外信号调节激酶(ERKs)的表达水平显著上升。静脉注射ERKs中的抑制剂PD98 059，可以抑制ERKs的激活，说明HBxAg MEK在激活ERKs的重要性。HBxAg诱导的ERK活性，可以持续30 d。同时见到JNKs的持续激活也可以达到30 d。这种持续的ERK和JNK的激活，也同时导致下游的一些信号转导途径的持续激活，例如c-Jun和c-Fos蛋白的持续表达以及AP-1转录因子功能的持续存在.这些都支持HBxAg在肝细胞的恶性转化中具有十分重要的作用。 HBxAg似乎通过异常激活R