烟酰胺腺嘌呤二核苷酸类CD38抑制剂的合成及生物活性评价.pdfVIP

V01．33 高等学校化学学报 No．6 2012年6月 CHEMICALJOURN^L0FCH【NESEUNIVERSITIES 1226—1232 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸类CD38抑制剂的 合成及生物活性评价 Anna Hon 陈 哲1，KWONGKa．Yee2，杨振军1，张亮仁1，LEECheun92，张礼和1 (1．北京大学天然药物与仿生药物国家重点实验室，北京100191；2．香港大学医学院牛理系，香港) 摘要分别以l，3，5一三苯甲酰基一a—D-核塘、3，5一二苯甲酰摹-2一脱氧-2，2一二氟戊呋哺糖一1-酮和D一木糖为原 料，经由烟酰胺核苷及烟酰胺核苷酸中间体，合成了系列糖环经氟原子取代的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD)类cD38抑制剂．基于对cD38的水解抑制能力的考察，评价了所合成氟代NAD类似物的活性．结果 表明，糖环上氟原子取代的数目和位置对抑制剂活性的影响十分明显，烟酰胺核苷的端基构犁对活性的影 响较大．2个化合物均显示出非常好的cD38抑制活性，其中化合物2a的抑制活性高出阳性对照物阿糖型氟 代烟酰胺腺嘌呤二核苷酸2个数昔级． 关键词烟酰胺腺嘌呤二核苷酸；氟代NAD类似物；cD38抑制剂；生物活性 中围分类号062l 文献标识码A DOI：10．3969／j．issn．025l-0790．2012．06．018 烟酰胺腺嘌吟二核苷酸(NAD)类似物具有广泛的生物活性，在药物的发现过程中起着重要的作 用‘。“．CD38是哺乳动物体内一种主要的ADP一核糖基环化酶和信号酶，它可催化其底物NAD生成 2个具有Ca2+动员活性的小分子信使分子环腺苷二磷酸核糖(cADPR)和烟酸腺嘌呤二核苷酸磷酸盐 具有舒张血管平滑肌的作用…，因此CD38是一个潜在的药物靶点． cD38抑制剂依其与cD38的结合方式可分为 0 共价结合型和非共价结合型2类．2’一氟代烟酰胺核 O ¨ R0一P—O 苷酸类化合物(1a和Ib)(见图1)是共价结合型的 o- 典型代表，它们对CD38的水解活性具有较强的抑 HOF ＆R2 制作用，是研究CD38生物功能的重要工具药 l 2 llic砌眦mide吣cl嘲“Ie 物¨一引．氟原子的引入能提高化合物的脂溶性及代 F喀lSt邝ctu懈of and邮d酬de 谢稳定性，通常还会提高化合物的活性¨“”‘，因 anmogu髂 此氟代核苷在抗肿瘤、抗病毒药物等领域占有重要 l。；R=H，ara—FNMN；lb：R=AMP，唧-FNAD． 的地位¨6’1”．为了探讨氟原子取代对NAD性质的 R3=H，R4=OH；2c：RI=R·；H，R2=OH，R3=F， 影响，发现强活性的cD38抑制剂以及深入研究 cD38的生理功能，本文设计合成了烟酰胺核苷的糖环被氟原子取代的NAD类似物(2a～2c)，并考察 了化合物对cD38的NAD水解活性的抑制作用． 1 实验部分 1．1试剂与仪器 cm×25