国内外可注射缓释微球产品上市及研发情况.docVIP

国内外可注射缓释微球产品上市及研发情况 一、品种上市情况 发达国家早在二十世纪七、八十年代就已经开始了可注射缓释微球的研发工作，其中LHRH激动剂类似物缓释注射剂是研究最为成功的品种。曲普瑞林(triptorelin)PLGA微球由法国Ipsen公司开发，1986年上市，可缓释1个月。亮丙瑞林(leuprorelin)是LHRH类似物，生物活性为LHRH的15倍。其缓释1个月的微球注射剂由日本武田化学制药公司开发，于1989年进入美国市场，随后有多种LHRH类似物缓释微球注射剂上市临床用于治疗一些激素依赖性疾病，如前列腺癌、子宫肌瘤、乳腺癌、子宫内膜异位及青春期性早熟等治疗急性和慢性精神分裂症以及其他各种精神病性状态的明显的阳性和阴性症状美国食品药品管理局（FDA）已批准了8种微球剂型药品表1 美国FDA批准上市的微球剂型药品 商品名 药物 类型 厂商 上市时间 Vivitrol 纳曲酮 小分子 Cephclon 2006 Plenaxis Abarelix 多肽 Praecis 2004 Risperdal Consta 利培酮 小分子 强生 2002 Nutropin 生长激素 蛋白 基因泰克 1998 Sandostatin 奥曲肽 多肽 诺华 1998 Lupron/Enantone 亮丙瑞林 多肽 武田 1995 Profact 布舍瑞林 多肽 安万特 1986 Decapeptyl/Trelstar 曲普瑞林 多肽 Ipsen 1986? 目前我国市场上销售的有4种注射微球产品，均是国外进口产品：日本武田制药的抑那通（醋酸亮丙瑞林微球）、益普生法国生物技术公司的达菲林（曲普瑞林微球）、西安杨森的恒德（利培酮微球）和瑞士诺华制药的善龙（注射用醋酸奥曲肽微球）。促红细胞生成素（EPO）、γ-干扰素（γ-IFN）、人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、白介素（IL）-1α等。注射微球是一个技术壁垒高、市场壁垒低的制剂领域。我国也在积极发展微球技术，药物研究院所和企业都积极开展了相关的研发工作，并发表了的研究论文，和国外的技术还有一定差距。注射微球制备方法，复乳-液中干燥法、低温喷雾提取法相分离法、喷雾干燥法等Ⅰ、复乳-液中干燥法将PLGA溶解在有机溶媒(二氯甲烷或醋酸乙酯)中，水相中加入定量的多肽成溶液或混悬液。将水相加入上述有机相中，匀化或超声振荡成初乳(w/o)，初乳再转入含PVA的水溶液中，搅拌成复乳(w/o/w)，升高系统温度，除去有机溶媒，固液分离后，干燥Ⅱ、低温喷雾提取法将多肽及其稳定剂的粉末或冻干品和PLGA的二氯甲烷溶液均匀混合，混悬液经喷头以雾状喷至冰冻的乙醇溶液中，后者界面封以液氮。在-70℃温度下，乙醇将微球中二氯甲烷不断抽提，经过滤去除乙醇，干燥得流动性佳的微球喷雾干燥法复乳-液中干燥法是目前制备多肽微球最常用的方法，它具有工艺稳定、设备简单等特点。比较复乳-液中干燥法与低温喷雾提取法，前者制备的微球突释效应常达15%～35%，而用低温喷雾提取法制备的微球可明显改善上述缺点，而且据报道药物包裹率可达100%，国外已有从实验室到中试规模的设备