自噬在胰腺癌中作用的研究进展.pdfVIP

·8890 · 中华临床医师杂志( 电子版)2013 年10 月第7 卷第19 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),October 1,2013,Vol.7,No.19 ·综述· 自噬在胰腺癌中作用的研究进展 李新 任辉明 赵平 杨俊均 黄华明 吕洋 谢飞 自噬是一种广泛存在于真核细胞中的细胞降解过程，它最 内质网和过氧化物体的更新，从而对细胞状态起到了重要的稳 早是由Ashford和Porter在1962 年发现细胞内有“自己吃自己” 定作用；（3 ）参与了部分组织的特异性融合过程；（4 ）诱导 现象后提出的[1] 。自噬发生时，细胞将部分蛋白质和细胞器通 细胞死亡：当细胞内自噬水平被持续性激活后，自噬可以作为 过双层膜的扁平杯状分隔膜包裹形成自噬体（autophagosome ）， 一种死亡程序主动引起细胞死亡。而其引起细胞死亡可能是 自噬体再转运至溶酶体并与溶酶体融合形成自噬溶酶体 通过促进凋亡的发生或是大量细胞成分被降解的结果。 （autolysosome ）以降解其包裹的内容物，从而实现细胞本身的 二、自噬的激活及其调控机制 代谢需要和细胞器的更新[2] 。然而，过度激活细胞自噬水平会 自噬的发生受到多种信号通路调控，其中PI3K/AKT/mTOR 导致细胞发生自噬性死亡（autophagic cell death，AuCD ），因 信号通路是其主要的调节点。首先，由自噬相关蛋白 p150 、 此自噬也被称为是Ⅱ型程序性死亡[3] 。自噬参与了细胞的多种 Ambra1 、Beclin1 与Ⅲ型磷脂酰肌醇三磷酸激酶（phosphatidyl- 生理和病理过程，起到调节细胞生存和维持内环境稳定的作用。 inositol-3-kinase—classⅢ，PI3KC3 ）组成 beclinl-Barko-p150- 同时越来越多的研究证明，自噬与肿瘤的关系十分密切，并且 ClassⅢ PI3k 复合体，该复合体再引起 3- 磷酸磷脂酰肌醇 其在肿瘤发生发展过程中表现出抑制和促进的双重作用：一方 （phosphatidyl-inositol-3-phosphate，PI3-P ）入核，并招募自噬相 [6] 面，激活自噬后可通过自噬性死亡对肿瘤细胞产生杀伤作用； 关蛋白（autophagy-related proteins，Atg ）到达自噬体形成部位 ； 而另一方面，当外界存在各种代谢压力或应激性刺激时，肿瘤 随后，Unc-51 样激酶（unc-51-like kinase，ULK ）蛋白与自噬 细胞又可通过自噬起到维持生存的作用。正因为如此，自噬在 相关蛋白Atg13 、Atg101 形成ULK1/2-Atg13-FIP200-Atg101 复 肿瘤中的作用模式及其相关机制已成为当前肿瘤学研究的热 合体并引起 PI3KC3 复合体从微管重新定位于内质网，进而形 点。本文就自噬与胰腺肿瘤关系的研究进展作一综述。 成初始的自噬体泡核[7-10] 。在此过程中，mTOR 可通过磷酸化 一、自噬的分类和功能 ULK1/2 蛋白来抑制自噬的发生，而mTOR 通路抑制剂雷帕霉 1. 自噬的分类：自噬根据其生物学功能和底物进入溶酶体 素则能促进自噬过程[7-8] 。和泛素化过程类似，自噬体泡核形成 方式的不同分为三种类型[4] ：分子伴侣介导（chaperonemediated 之后，由自噬相关蛋白Atg12 、Atg5 与Atg16L1 结合形成Atg16