癌基因与抑癌基因（I模块）.ppt

第二十章 癌基因、抑癌基因与生长因子 授课教师 袁方 癌基因(Oncogenes) 抑癌基因(Anti-oncogenes) 生长因子（自主学习） 第一节 癌 基 因oncogene 细胞的正常生长与增殖受两类基因调控： 正调节信号：促进细胞生长和增殖，并阻止其发生终末分化，调控失常时表现为肿瘤细胞的恶性生长，多数癌基因起作用； 负调节信号：抑制增殖，促进分化、成熟和衰老，最后凋亡，抑癌基因发挥作用。 癌基因、抑癌基因与生长因子的关系 癌基因与抑癌基因的作用机制涉及基因表达调控及细胞分裂、分化过程。癌基因编码类生长因子多肽及其受体分子，通过细胞内信息传递系统刺激细胞增殖。 一、癌基因的发现 1911年Rous发现，把鸡肿瘤的无细胞滤液注入健康鸡内，可以引起新的肿瘤。后来证明， Rous发现的是一种肿瘤病毒RSV（tumor virus)。使人们惊讶的是，肿瘤病毒具有非常小的基因组，却可以使细胞发生癌变。 Rous还发现在鸡肉瘤病毒的核酸中有一个特殊片段src,可使细胞转化。后来又发现正常细胞中的原癌基因与病毒中的癌基因是同源的，即它们的DNA顺序是相对应的。 后来证实，RSV是一种RNA反转录病毒，除含有病毒复制所需的基因外，还含有一种特殊的转化基因，能使培养的细胞转化成恶性生长表型，也能在动物中引起肿瘤，这种基因被称为病毒癌基因。第一个被发现的癌基因是RSV的v-src，编码产物为酪氨酸激酶，刺激细胞增生的信号分子。 二、癌基因概念 是一类能促进细胞生长与增殖,并阻止其发生终末分化,从而导致细胞恶性生长的基因。分为病毒癌基因和细胞癌基因两类。 三、癌基因的分类 1、病毒癌基因（virus oncogene,v-onc）：存在于肿瘤病毒(大多数是逆转录病毒)中、能使靶细胞发生恶性转化的基因。 病毒癌基因的特点: 1.不编码病毒的结构成分,对病毒的复制亦无作用 2.没有内含子 3.常出现碱基取代或碱基缺失等突变 4.有较强的转化细胞的功能 2、细胞癌基因（cellular oncogene，c-onc） :不仅存在于正常细胞基因组中而且是有表达的，具有促进正常细胞生长、增殖、分化和发育等生理功能的一类基因称为细胞癌基因。为了与被激活后能使细胞恶性转化的癌基因区分开来，将正常细胞内未激活的癌基因又称为原癌基因（proto－oncogene，pro-onc），其在正常情况下处于静止或低水平（限制性）表达状态。 在正常情况下，这些基因处于静止或低表达的状态，对细胞无害，对维持细胞正常功能有重要作用。 当其受到致癌因素作用被活化并发生异常时，则导致细胞癌变。 癌基因的名称一般用3个斜体小写字母表示，如myc、ras、src等。 细胞癌基因的特点: 1、广泛存在于生物界中； 2、基因序列高度保守； 3、它的作用通过其产物蛋白质来体现； 4、被激活后，可形成癌性的细胞转化基因。 四、细胞癌基因的分类及其功能 原癌基因的产物类型 1.生长因子类 2. 生长因子受体/酪氨酸蛋白激酶类 3.GTP结合蛋白类 4.核内DNA结合蛋白类 5.核内转录因子类 目前认为广义的“癌基因”应当是：凡能编码生长因子、生长因子受体、细胞内生长信息传递分子，及与生长有关的转录调节因子的基因均应归属癌基因的范畴。 五、癌基因活化的机制 （一）获得启动子与增强子 （二）基因易位 （三）原癌基因扩增 （四）点突变 （2）可能使该蛋白质的稳定性增加，导致其 在胞内的浓度增加，对增殖刺激的时间和强 也随之增加； （3）可能会引起RNA的错误剪接（splicing site）而改变蛋白质的结构和功能。 第二节 抑 癌 基 因 anti-oncegene 一、抑癌基因的基本概念 抑癌基因（cancer suppressive gene, anti-oncegene ）：抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。 “癌基因”、“抑癌基因”是在癌瘤研究过程中命名的。细胞的原癌基因和抑癌基因均是细胞的正常基因成分，具有重要的生理功能，除了癌瘤以外，在多种疾病过程中也发挥重要作用。 二、常见的抑癌基因 p53基因的作用机制 在所有的正常细胞中, p53的水平都很低。当DNA损伤时，p53激活可诱发细胞生长停止或细胞凋亡。若细胞处于G1的早期， p53就激活一个关卡，封闭细胞周期，使之不能连续运转。这一关卡由p21完成。因为p21 基因是由于p53 的转录因子的作用而激活的。p21是一个通用的cdk的抑制因子，可结合cdk2、 cdk4、 cdk6，并抑制它们的活性。这个关卡使细胞在进入S期前，修复损伤的DNA；但若细胞进入S期，来不及修复损伤的