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2013年单克隆抗体行业分析报告 2013年10月目 录 一、概况 4 1、相关免疫学基础知识 4 2、杂交瘤技术 5 3、单抗人源化历程 6 4、噬菌体展示技术——全人单抗筛选的主流技术 8 5、表达培养技术详解 9 二、技术为王：单克隆抗体技术面面观 11 1、单克隆抗体的概念和特点 11 2、单抗药物的原理及发展 14 （1）单抗药物的基础：杂交瘤技术 14 （2）单抗人源化历程 14 3、单抗领域的关键技术 16 （1）抗体筛选：噬菌体展示技术已成全人源单抗筛选主流 16 （2）表达培养技术：方法、规模、体系和表达量是四要素 17 （3）分离纯化技术 17 4、单抗技术未来发展趋势 18 三、走向成熟：国外单克隆抗体发展情况 20 1、国际单抗市场的早期发展历程 20 2、国际市场单抗产品现状 21 （1）肿瘤和自体免疫疾病单抗齐头并进 21 （2）明星药物?占据市场主流 23 （3）Big pharma 全面控盘 24 3、单克隆抗体进入产业成熟期 26 （1）研发：后续产品仍不少，投资重点在转移 26 （2）行业增速：绝对增长仍在，增速回归正常 28 4、单抗成熟之后的走向——第一代生物药的经验 30 四、Me too憧憬：国内单抗市场的发展 33 1、中国是单抗市场的新大陆 33 （1）静态市场规模有限 33 2、我国单抗市场未来增长潜力巨大 35 （1）爆发式增长初见端倪 36 （2）高速增长具可持续性 37 （3）国内单抗市场规模预测 38 3、Me-too策略是国内单抗企业的首选 40 （1）我国单抗原创研发实力有限 40 （2）Me-too策略更可行 41 （3）风险因素 45 五、重点产品及相关企业简析 46 1、中信国健：‘Me-too’单抗药中的先行者 46 2、赛金生物：国内单抗行业的后起之秀 50 3、其他单抗企业 53 （1）百泰生物 53 （2）华神集团 54 （3其他涉及单抗业务的企业 55 一、概况 1、相关免疫学基础知识 抗体（antibody）指的是由抗原（一般为外来蛋白）刺激后由免疫细胞产生的能与抗原发生特异性反应的免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig），分为IgG、IgA、IgM、IgD 和IgE 五类。 IgG 是免疫球蛋白中含量最多、研究最深入的一种，Porter 早在上世纪60 年代就提出IgG 的基本结构由4 条多肽组成，两条相同的长链称为重链（H 链），通过二硫键相互连接构成Y 字型骨架；两条相同的短链称为轻链（L 链），对称分布在重链两侧。 无论是轻链还是重链都分为稳定区（C 区，包括CH 和HL，见图）和可变区（V区，包括VH 和VL），稳定区的氨基酸数量、种类、排序和蛋白修饰均较为恒定，而可变区则因抗体种类的不同而有所变化，可变区的多样性决定了抗体的多样性与特异性，使得抗体具有结合特定抗原的能力。 随着研究的深入，人们对抗体的了解也越发丰富，相关的研究成果则为后来单克隆抗体的研发奠定了基础。 在抗体应用方面，除了依靠疫苗使人体产生抗体进行治疗的主动免疫以外，人们还通过提取血清中的抗体注射给患者来达到被动免疫的效果。这种通过接种抗原所获得的免疫血清是多种抗体的混合物, 它是由多种抗原决定簇刺激多株B 细胞增殖分化所产生的, 故称为多克隆抗体（多抗）。目前，多克隆抗体主要应用于免疫学检测、被动免疫治疗和紧急预防，但由于多克隆抗体由多种针对不同抗原的抗体组成，因而多抗的特异性差,使用时容易出现交叉免疫反应，故治疗疾病范围有限，也为单抗留下了巨大的发展空间。 2、杂交瘤技术 长期以来，制备单抗一直是免疫学家追求的梦想，但其中却有一个难以克服的障碍：能够大量产生抗体的浆细胞（plasma cell）作为正常体细胞的一种，具有生长缓慢、无法无限繁殖的缺点，因而无法应用于大规模生产。直到1975 年Kohler和Milstein 发明了杂交瘤技术才解决了这一难题。 杂交瘤技术的技术流程是这样的：先从被抗原免疫过的小鼠脾脏中提取浆细胞，同时从小鼠骨髓瘤细胞中筛选HGPRT（次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核苷转移酶）缺陷型细胞，将两者在体外进行细胞融合。之后将细胞放入特殊的HAT（次黄嘌呤-氨基蝶呤-胸苷）培养基中进行筛选，未发生融合的浆细胞和骨髓瘤细胞均不能在HAT培养基中生存，从而筛选出了发生融合杂交瘤细胞，该细胞既具有浆细胞的抗体表达能力，又能像肿瘤细胞一样快速生长并无限分裂繁殖，因而可以用于大规模的抗体生产，两位科学家也因此分享了1984 年诺贝尔生理学及医学奖。 3、单抗人源化历程 由于早期单抗生产使用小鼠细胞，产生的鼠源单抗与人源抗体在氨基酸序列、糖基化修饰以及空间结构上有所不同，在进入人体后会被免疫系统认定为外源性蛋白。免疫系统因此产生的鼠源单抗为免疫目标的抗体（即