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2005-11-8 上海医药工业研究院 上海交通大学药学院 抗抑郁药分类 神经递质再摄取抑制剂 其他抗抑郁药 神经递质再摄取抑制剂 三环类抗抑郁药 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 5-羟色胺和去甲肾上腺素能再摄取抑制剂 选择性去甲肾上腺素能再摄取抑制剂 作用机理 三环类都是单胺类神经递质再摄取抑制剂，按选择性的程度差异可分为去甲肾上腺素能和5-羟色胺混合型、去甲肾上腺素能倾向型两大类。 马普替林(maprotiline) 本品具有四环结构，选择性有所改善，但临床上未见显著优势，因此，仍属三环类。 三环类抗抑郁药的不良反应 严重的不良反应限制了三环类的临床应用。 三环类治疗指数狭小，在治疗剂量的2－6倍即可产生严重毒性。其中最危险的是心脏毒性，有的三环类抗抑郁药可导致QRS或QT间期延长，引发猝死。 三环类过量具有致死的危险性，因此，用于具有自杀倾向的患者时尤其需要加强监护。 三环类抗抑郁药的不良反应 对于组胺H1受体的阻断可导致抗组胺能副作用，如镇静、瞌睡、增重和低血压。 对于胆碱能M受体的阻断可产生抗胆碱能副作用，如口干、视力模糊、便秘、尿潴留、记忆损害和窦性心动过速。 对于α1受体的阻断可引起抗肾上腺素能副作用，如体位性低血压、头晕和反射性心动过速。 三环类的地位 虽然已有新型抗抑郁药在临床上广泛使用，但三环类在抑郁症治疗中仍然占有重要地位。 新型抗抑郁药治疗轻度至中度抑郁症的疗效与三环类相当，但有证据表明三环类治疗重度抑郁症更为有效。 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs 作用机理是选择性抑制神经细胞对突触间隙中5-HT的再摄取，提高其在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪。 迄今已上市的SSRIs共有6个 氟西汀（fluoxetine） 帕罗西汀（paroxetine） 舍曲林（sertraline） 西酞普兰（citalopram） 艾西酞普兰（escitalopram） 氟伏沙明（fluvoxamine） SSRIs的优点 有效性：除抑郁症外，也可用于治疗其它疾患，如强迫症、恐怖症。对强迫症等的治疗，5-HT再摄取抑制剂逐步成为首选药物。 安全性：不良反应少而轻，几乎没有抗胆碱能和心血管系统副作用。即使过量，也不会对身体造成明显损害。－－老年患者、肝肾不全患者、自杀倾向患者适用。 SSRIs的优点 日服一次，有利于提高依从性。 近年来，SSRIs已经迅速成为临床上的一线抗抑郁药，是目前最重要的一类抗抑郁药。 SSRIs的不良反应 出血：上呼吸道、子宫和脑。 5-HT是潜在的促血小板凝集剂 性功能障碍：多发生于服药后1周，男性显著多于女性(16%:6%)。男性主要表现为射精延迟，以帕罗西汀最常见；女性主要表现为性欲降低。 SSRIs的不良反应 增加自杀的危险性： 以氟西汀和帕罗西汀最显著。 2003年10月，FDA要求标签加警告：逐渐增量，不能突然停药；密切观察，尤其用药后1-9天；高危和18岁以下患者慎用。 停药反应(discontinuation symptoms) 帕罗西汀报道较多，氟西汀较少。这与帕罗西汀半衰期短（21小时），而氟西汀半衰期为1到4天，活性代谢物去甲氟西汀半衰期长达7-15天有关。停药时，除氟西汀外均应逐渐减量。突然停用SSRIs往往产生停药症状，但程度因药而异。 氟西汀的发现 研究表明，苯海拉明(diphenhydramine)和其他抗组胺药可增强对单胺类神经递质再摄取的抑制。 氟西汀的发现 于是合成了一系列芳氧基苯丙胺类化合物，研究它们在体外对5-HT、NE和DA再摄取的抑制强度， 结果发现，氟西汀是其中强度最大和选择性最高的5-HT再摄取抑制剂。－－美籍华人为首 氟西汀的立体化学 氟西汀分子中具有一个手性碳，上市产品为其外消旋体。 R-氟西汀和S-氟西汀对于大脑突触体的5-HT再摄取具有相当的抑制强度，Ki分别为21和16nM。 出人意料的是，S-去甲氟西汀和-R去甲氟西汀对5-HT再摄取的Ki值分别为20和268nM ，S-去甲氟西汀的抑制作用比R-去甲氟西汀强14倍以上。 舍曲林适应症 抑郁症 创伤后压力综合征（PTSD） 惊恐症(Panic Disorder) 强迫症（OCD） 经前期烦躁症（PMDD） 舍曲林药动学 一日一次口服50-200 mg 共14天，平均血浆达峰时间为4.5-8.4 h，平均血浆半衰期约为26 h。 单剂量口服，在50-200 mg范围峰血浓（Cmax）和药时曲线下面积(AUC)与给药剂量成正比。 血浆蛋白结合率达98％。 艾西酞普兰的发现 西酞普兰分子中包含一个手性碳，以外消旋体的形式在各