X1 金毅-转基因动物致癌试验综述 金毅.pdfVIP

转基因动物在致癌试验中的应用 金毅, PhD, DABT 苏州药明康德新药开发股份有限公司 第四届药物毒理学年会 2014年10月29 日 中国昆明 演讲纲要  药物安全评价中致癌试验的法规和要求  转基因动物在致癌试验中的应用和优势  用于致癌试验的转基因动物介绍  致癌试验的法规的修改和展望 Confidential Information 2 致癌试验的目的和法规  致癌试验的意义和目的  非临床安全性评价的一个重要部分  评估新药在临床上长期服用是会导致癌症  有关致癌试验的法规早在1995年颁发, 于1997年修定  S1A Need for carcinogenicity studies for pharmaceuticals  S1B Testing for carcinogenicity of pharmaceuticals  S1C (R2) Dose selection for carcinogenicity studies of pharmaceuticals  M3 Timing during clinical development Confidential Information 3 致癌试验的法规要求 (1)  何类新药需要做致癌试验  新药在临床上连续使用超过六个月（诸如治疗高血压和糖尿病的药物）  新药的一次使用少于六个月，但会重复使用 （诸如临床上治疗感染，过 敏，忧郁的药物）  某些新药由于其药理机制含致癌性  何时需要做致癌试验  一般在申报新药上市前  通常临床2-3期试验不需要致癌试验，但特殊情况下会要求提前做，如新 药的致癌性很大。  也有在新药批准上市后做致癌试验，诸如抗肿瘤药。 Confidential Information 4 致癌试验的法规要求 (2)  需做两种动物的致癌试验，通常是用大鼠和小鼠  每个试验需要至少一个对照组和三个试验组  每组需雌雄动物各50至70个  给药周期连续两年  全部组织脏器的收集，处理和病理诊断  药代分析 Confidential Information 5 两年致癌试验的局限性  两年致癌试验已被广泛应用于新药致癌性的安全评估  两年致癌试验的局限性  过长的试验周期：2-3年的时间  过多的试验动物：500-600  昂贵的试验费用： $1 millions  较多的动物死亡率和自发性肿瘤  预测的局限性  较高的假阳性  属于鼠类专有的肿瘤  没有剂量效应  高剂量的毒性 Confidential Information 6 Carcinogenicity data from approved drugs (US) Alden et al, Vet Path 2011 EHCC: Enhanced Human Cancer Concern Confidential Information 7 转基因动物在致癌试验中的应用历史  常见的用于致癌试验的转基因动物：  P53+/- 小鼠  rasH2 小鼠  TG ·AC 小鼠  有关转基因动物的法规  1997 年修订版的ICH S1B就已论及可利用转基因动物进行致癌试验，可取代两年的