Survivin基因研究现状.docVIP

Survivin基因的研究现状 李梅 陈芸 Survivin是凋亡抑制蛋白（Inhibitor of apoptosis， IAP）家族的新成员［1］，是目前发现最强的凋亡抑制因子，Survivin功能复杂，具有抑制细胞凋亡，促进细胞转化并且参与细胞的有丝分裂，血管的生成和肿瘤细胞耐药性的产生等作用。目前，Survivin已成为研究的热点。 1、Survivin的结构与生物学特性 1.1 Survivin的结构 1997年，AMBROSINI等［2］利用效应细胞蛋白酶受体-1（EPR-1）cDNA在人类基因组文库的杂交筛选中首次分离出Survivin基因，因可延长细胞的生存故又名生存素或存活素。该基因全长15KB，定位于17q25，含4个外显子和3个内含子，Survivin基因编码产物是由142个氨基酸组成的蛋白，分子量16.2KD。人鼠蛋白同源性为84.3%。与IAP家族的其他成员相比较，Survivin结构特殊，IAP家族一般含有2-3个串联的含有半胱氨酸/组氨酸共有序列在内的70个氨基酸组成的杆状病毒凋亡抑制蛋白重复系列（baculovirus IAP repeat , BIR）分子以及羥基末端环指结构，其中的BIR分子发挥抗凋亡作用，而Survivin仅含有一个单一的BIR功能区，并由Cys46-Pro47-Thr48 3个氨基酸插入序列将Survivin分为两半，羟基端不含有环指结构，代以交织螺旋结构（coiled-coil），以区别于其他IAP家族成员。 1998年，Li等［3］用细胞分裂阻断剂将细胞阻断在细胞增殖不同时期(G1、 S、 G2/M期)，检测细胞内源性Survivin mRNA表达。发现Survivin在G1期几乎不表达，在S期表达增加6倍，而在G2/M期表达增加40倍, 提示Survivin主要在G2/M期表达,是细胞周期G2/M期的调节基因。这是由于Survivin基因启动子系列中存在3个细胞周期依赖因子(cell cycle depedent elements , CDE)和一个细胞周期同源性区域(cell cycle-homology regions , CHR)。CDE和CHR是G1期抑制元件,调节G2/M期基因表达的半衰期，这使Survivin特异地表达于G2/M期。 1.3 组织分布 Survivin的组织分布有明显的细胞选择。它主要表达于胚胎、发育的胎儿组织和大多数肿瘤组织内，而在分化成熟的正常组织中未见表达。［4］ Survivin存在两种不同的亚细胞定位［5］，即定位于细胞核或/和细胞浆中。Survivin这种不同的分布是由于其转录后修饰不同引起的，这也说明了在不同的肿瘤中Survivin的定位不同。胞浆中的Survivin与间期微管，中期和晚期中心体，纺锤体两极和有丝分裂纺锤体微管有关。两种定位不同的Survivin的免疫反应性不同，在细胞周期中独立地受到调节。Survivin被P34-cyclinB磷酸化被认为是抑制凋亡的首要条件。［6］只有胞浆Survivin与P34有关，且只有Survivin位于caspases存在的胞浆中才能有效阻断凋亡。一个不能被磷酸化的Survivin不仅扰乱细胞分化，而且通过底物竞争的方式诱导凋亡，这提示胞浆中和胞核中Survivin有不同的预后意义。 1.4 Survivin的异构体 Survivin前体mRNA选择性剪接可产生不同的剪接异构体。1999年Mahotka［7］首先在肾癌细胞中发现2个Survivin异构体：Survivin- Ex3和Survivin-ZB。Survivin- Ex3序列中缺少外显子3，具有抗凋亡活性，而Survivin-ZB是把内含子作为隐蔽的外显子，不具备抗凋亡活性，相反可以作为天然存在的Survivin的拮抗剂。Survivin及其剪接异构体在肿瘤进展中可能发挥作用。在胃癌、肾癌组织中发现Survivin- Ex3和Survivin-ZB，且前者的抗凋亡作用明显高于后者。在胃癌中，Survivin-Ex3的表达水平不随临床分期改变，而Survivin-ZB的表达水平则随分期的增加而降低。Conway等［8］在人的组织内发现了3个Survivin剪接异构体Survivin-140,Survivin-128和Survivin-40，3种异构体均表达于胚胎组织，而在胸腺和睾丸内只有Survivin-140的高水平表达，Survivin-40在分化成熟的组织内未见表达，只有包含BIR结构的Survivin-140、Survivin-128具有抑制caspase的功能。 2、Survivin与肿瘤的发生发展 研究认为，大多数凋亡信号所诱发的细胞凋亡都是通过效