抗内毒素药物的研究进展.pdfVIP

维普资讯 国外医学药学分册 2001年 2月 第 28卷第 1期 抗内毒素药物的研究进展 林爱华综述 刘云海，林剑国审校 (华中科技大学同济医学院附属同济医院，湖北武汉 4392,0) 摘要：临床常见的革兰氏阴性茵所致的疾病如感染性休克、败血症、多器官功能性衰竭等都与内毒 素密切相关。抗内毒素药物能够直接中和及清除内毒素，无论在体外去除污染的内毒素，还是用于 内毒素介导的疾病的治疗，均具有实用价值。本文综述 了近年来抗内毒素药物多粘茵素B九肽、 类脂A结构拮抗荆厦内源性多肽类的研究进展，并展望了抗内毒素药物的发展前景。 关键词 ：内毒素；拮抗荆；类脂A结构；多肽 中图分类号：Q936 文献标识码 ：A 文章编号：1001-0971(2001)01．0ff23-04 细菌内毒素(endotoxin)的主要成分是革兰氏阴 和内毒素且毒性低的抗内毒素新药，对内毒素性疾 性菌细胞壁外膜中的脂多糖(LPS)，它与宿主细胞相 病的防治将具有更重要的意义。 互作用，可表现出广泛的生物学话性。从分子水平 上看，该作用是通过内毒素及其受体之间的特异性 1 多粘菌素B九肽衍生物 结合或者和细胞膜上的活性成分(如脂质双层)非特 多粘菌素 B( 徊nB)为一种多价阳离子抗 异结合来介导的。内毒素与细胞膜结合之后，通过 生素，可直接与携带阴离子的类脂 A部分特异性结 G蛋白的偶联，完成信号的跨膜转导，可导致宿主极 台，从而使类脂 A不能介导其相应的生物学活性。 其复杂的病理过程。 多粘菌素 B九肽 (polymixinBnonapepfide)是采用酶 对严重感染性疾病，抗菌药能杀灭细菌，但不能 裂解多粘菌素B而得到的。与多粘菌素 B相比，九 拮抗菌体溶解后产生的内毒素，细菌杀灭得越多。产 肽衍生物具有毒性低，且保留抗内毒素活性的特 生的内毒素也就越多…。当其侵入机体血流，可激 点_3J。狗毒性实验表明，连续23d给予多粘菌素 B 活全身防御系统，包括血浆因子 (补体和凝血因子) (30mg·ks ·d )后，可出现明显的发热，腹部潮 和细胞 (中性粒细胞、单核．巨噬细胞及 内皮细胞 红，尿素氮值升高 105％，血清肌酸酐值升高28％， 等)，而活化的细胞产生的活性介质如 胍t，02-，IL- 说明多粘菌素B具有明显的肾毒性，而同等剂量的 6和NO等可触及体内一系列病理生理过程而引起 多粘菌素 B九肽和对照组均无此变化。体外研究 发热、休克、弥漫性血管内凝血和多器官功能性衰 发现，将多牯菌素B九肽处理中性粒细胞后0，15， 竭，以致死亡。 30min加入LPS，或将多粘菌素 B九肽与 LPS孵育 内毒素性疾病的防治研究是近 lO多年来国际 30min，置于中性粒细胞中，可明显抑制 LPS刺激产 生的 。若LPS与中性粒细胞先作用，则多粘菌素 医药学界研究最为活跃的领域之一。其治疗方法包 括抗内毒素、抗细胞因子、针对中性粒细胞、抗 NO B九肽对O 无抑制作用，说明多粘菌素B九肽直 及应用血管活性药改善血液循环等_2J，广泛涉及抗 接作用于LPS，对 LPS活化的中性粒细胞无抑制作 用。虽然多粘菌素B九肽体外抗内毒素活性不及 菌治疗、减少外源性内毒素的吸收及多器官组织功 多粘菌素B，但其毒性较低，可用于治疗败血症和休 能的调控保护和修复损伤等。抗内毒素药物能在 克。 LPS激活宿主细胞之前有效地中和及清除内毒素 ， 抑制宿主炎症反应，与抗菌药合用可增强抗革