973项目申报书——2009CB930000-面向组织修复与替代的纳米生物材料的研究.docVIP

项目名称： 面向组织修复与替代的纳米生物材料的研究 丁建东 复旦大学 2009.1至2013.8 教育部 上海市科委 关键科学问题本项目的关键科学问题总结、提炼：总体研究内容 二、预期目标 项目总体目标： 面向心血管以及骨科的组织修复替代材料的临床需求，揭示固体材料界面与细胞相互作用的科学规律，发展相关的纳米调控技术，并集中有限目标，研制几种用于组织修复替代的新型纳米材料。 5年预期目标： （1）利用微纳米技术总结细胞与材料相互作用的部分基本规律，揭示其中的部分机理。 （2）掌握适于三维支架的纳米修饰的调控手段，并在新型纳米生物材料方面形成核心技术。 （3）建立1项新型纳米生物材料的标准。（） （）（）培养一批中青年人才（含研究生），争取一人获得杰出青年基金。 （） 三、研究方案 （一）总体研究思路与技术途径： 我们组织这个项目的基本思路是： 我们从简单到复杂 细胞材料相互作用这个重大基本科学问题作为研究重点，并利用纳米图案化、自组装单分子纳米层等作为技术手段，试图在一系列严格控制和定义的科学实验中揭示复杂科学问题的真相然后，再一步步地面向再生医学的需要增加复杂性。需要说明的是，用于组织动物实验的新型纳米生物材料不宜完全照搬探讨细胞与材料相互作用科学问题时采用的纳米技术。例如：微流控技术可以作为一个独到的研究科学问题的材料制备手段，但并不合适作为实用化的三维多孔支架的制备手段。组织材料技术是一个涉及厘米－毫米－微米－纳米多尺度的技术由于相对而言，纳米结构和相关的纳米效应所对应的科学问题研究较为薄弱，我们在研究细胞与材料相互作用时一开始力求将科学问题简单化，侧重于微纳米尺度的效应；但是，所使用的纳米图案化材料技术却是复杂的。有些技术如果照搬到三维多孔支架的制备，则不够经济。此外，单纯基础研究的角度，希望把其它因素严格控制、露单一因素的效果；而从应用的角度，。正因为如此，我们在利用两维平面图案化技术研究细胞粘附、分化等行为以后，才需要问：在三维空间（例如：多孔支架的内表面和三维受限的空间）中的行为如何？材料的力学微环境如何影响细胞行为？等等。整体研究目的也是为了逐步逼近组织修复所需要的材料的特征。 强调交叉集成 研究队伍不仅关联度较高，互补性也强。来自不同学科背景的人员（纳米科学、生物材料、分析化学、高分子科学、细胞生物学、外科学等）在同一个交叉课题之下紧密联系在一起，围绕着面向的细胞/材料相互作用的基本科学问题开展研究试图在纳米科技、生物材料与医学的交叉点上作出国际一流的工作，并为后续工作拓展更大的空间。 本项目重点进行材料界面的研究。主要纳米修饰技术包括：连接各类活性多肽，并调整其空间的纳米距离和方式；含活性多肽的大分子的自组装技术；纳米单分子层技术；可控的溶剂挥发技术或纳米粒子致孔技术；天然大分子涂层基础上的生物矿化技术等。 我们所设定的纳米调控参数主要为：调节所连接的活性多肽等因子（例如：根据细胞类型选择配体类型、控制配体与基底的连接方式、控制纳米点大小和间距等）、引入其它纳米位点（例如：纳米矿化等）、控制表面拓扑形貌（例如：点还是沟槽；对于槽，还要考虑宽度、深度等）。在进行纳米调控时，还需要注意到其它综合因素，例如：生物力学环境等。 对于PLGA聚酯材料，我们打算在制备多孔支架时，除了加入无机盐粒子以外，还加入纳米致孔剂（可以是纳米粒子、两亲性高分子或者挥发性有机小分子溶剂）的方法造成纳米孔或者突起，这样，可以在大孔的内表面得到可控的纳米拓扑结构制备具有多重孔结构的支架；在此基础上，通过化学接枝导致特异性细胞粘附的分子（RGD等）或者对纳米孔的填充实现活性分子在纳米尺度的排列。 对于Pluronic等可注射性水凝胶，则采用化学合成的方法共价连接RGD等导致细胞特异性粘附的活性分子，利用两亲性嵌段共聚物在水中形成纳米阵列的特性实现活性分子的纳米排列。（Pluronic可注射性水凝胶的主体成分即为两亲性的聚醚嵌段共聚物；我们进行利用纳米图案化研究细胞响应时也采用了类似的原理。）值得一提的是，复旦大学课题组于2006年在德国应用化学上发表论文（Lin Yu, Huan Zhang, Jiandong Ding*, A subtle end-group effect on macroscopic physical gelation of triblock copolymer aqueous solutions, Angew. Chem. Int. Ed., 45, 2232-2235 (2006)），发现了一种可降解聚酯与聚醚的嵌段共聚物的sol-gel相转变行为灵敏地受到端基的调控，为通过分子设计研发新型的可注射性水凝胶提供了指导。这些嵌段共聚物类可注射性水凝胶的共同特点是，由两亲性嵌段共聚物组成，成为水