DPP-Ⅳ抑制剂Vildagliptin及其类似物合成研究.pdf

D P P 一xv 抑制剂 v ildaglivtin 及其类似物 的合成研 究 摘 任石 3 丈 近 年来 ，国 内外糖 尿 病 患者 数 目逐年 增加 ，该病 己列 为 继心脑 血 管 、癌 症之 后 的严重危 害人类 健康 的第三大疾病 。近年 出现 很 多糖尿病 治疗 新药 ，但大 都具 有一定 的毒副作用 。据研 究报道 ，D PP 一W 抑制剂是最具前景 的 2 型糖尿病治疗 药物 ，其 最 具代 表性 的药物 是 已上市 的维达格 列汀 (vildaglintin) 。 本文 首先对 抗糖 尿 病 治疗 药物研 究进 展 ，特 别 是对 D PP 一lV 抑制 剂 的研 究进 展进 行 了详 细综述 ，在 此基 础 上 ，为满 足 临床 用 药 需求 ，我们对 维达 格 列 汀进 行 了合成工 艺研 究 ，并设计 与合 成 了一系列拥有 2一(S)一氰基 毗 咯烷 和 酞基 呱嗦结构 的衍 生物 。本文 主要研 究工作包括 以下方 面 的 内容 : 1. 3一氨基一1一金 刚烷醇 是合成维达格列汀 的一个 重要 中间体 ，通过对 比文献报道 的合 成 路 线 ，进 行 了合 成 工 艺优 化 和 改进 ， 以盐 酸 金 刚烷胺 为 原料 经 硝化 和 在氢氧化钾存 在下进行轻基化等反应合成 了 3一氨基一1一金 刚烷醇 ，两步反应 总 收率 为 72% ，简化 了操作 ，适合大规模 生产 。 2. 采用两条路线合成 1一(2一氯 乙酞基)一2一(S)一氰基 毗咯烷 ，路线一 以L 一脯氨酸为起 始 原料 ，经先 与氯 乙酞氯 反应 ，再氨 基进 攻拨基上 的碳 形成酞胺 ，酞胺脱水 ， 得 1一(2一氯 乙酞基 卜2一(S)一氰 基 毗 咯烷 ; 路 线 二 也是 以 L 一脯氨 酸 为起始 原料 ，先 与 二氯 亚矾 和 乙醇 反应 生成 L 一脯 氨 酸 乙酷 ，再 与氨 反应 生成 L 一脯 氨 酞胺 、然 后 与氯 乙酸氯进行酞 化 反应 、最后经三 氟 乙酸对酞胺进 行脱 水 ，得 到 1一(2一氯 乙酞基) 2一(S)一氰基 毗 咯烷 。对 反应 条件 进行 了摸索 ，对 合成工 艺进 行 了优 化 ， 从合成方 法难 易及 产率考虑 ，选择最佳 方法合 成 1一(2一氯 乙酞基) 2一(S)一氰基 毗 咯烷 。 3. 以 3一氨 基一1一金 刚烷 醇 与 1一(2一氯 乙酞基升2一(S)一氰基 毗 咯烷 为原料 ，以碳 酸钾 为 碱在 四氢 吠 喃溶液 中经 取代 反应合成 了 VildagliPtin。在专 利文献报 道 的合成 方 法 的基础 上对 其 合成 工 艺进 行 了研 究 ，使之适 合 工 业化 生产 。 4. 在 目标化合物 的设计 中，对 临床 中应用 的药物 VildagliPtin 和单 呱嗦类药物 的 分子 结构进 行 了剖解和 拼合 ，运用药物 设计 的基本 原 理 ，结合 D P P 一IV 的作 用机制 ，保 留 1一(2一氯 乙酞基 卜2一(S)一氰基毗咯烷 ，引入 了呱嚓环和酞胺键 。并 在此基础上对化合物进 行结构修饰 ，主要从改变 芳香基 团上 的取代基上进行 。 芳香基 团上 的取代基 的种类有 甲氧基 、氯 、 甲基 、硝基等 ，从而合成 了一系 列具有 不 同呱嗦侧链 结构 的维达 格 列汀类似物 。 5. 以呱嗦 为原料 ， 以冰 醋 酸 为溶剂 ，对 呱嗦进 行 单酞化 反应 ，通 过注 意控制反 应条件 ，确保单 酞基 呱嗦产物 的产率 ，降低双酞基 呱嗓 的产生 ，而后单酞基 呱嗦与 1一(2一氯 乙酞基 卜2一(S)一氰基毗咯烷 发生取代反应得 目标化合物 。其 中 目 标化合物 五个 ，均 未 见文献报 道 ，其 结构经 lR 、’HN M R 和 E sl一M s 进行 了 确证 。由于硕士论文 时 间较短 (学制两年半 ) 进一步 的药理实验 正在进 行之 中 。 关键 词 : 糖尿病治疗药 ; D PP一W 抑制剂 ; 维达格列汀 ; 合成工艺 ; 结构修饰 S tu d ies on the sy n thesis o fV ild ag liP tin a