肿瘤全基因组关联研究现状与挑战.pdfVIP

·632· ．综述． 肿瘤全基因组关联研究的现状与挑战 沈洪兵靳光付 association GWAS所面临的挑战及可能的解决策略。 全基因组关联研究(genome-widestudy， GWAS)是目前复杂性疾病遗传易感性研究最有效的研究设 肿瘤GWAS研究现状 计，其通过高通量的基因分型平台，在基因组范围内根据连 锁不平衡(1inkage 近3年来，欧美等发达国家对常见恶性肿瘤已经开展了 disequilibrium，LD)原理同时选择几十万 SNP，tSNP)进行检测，这种多项GWAS，如前列腺癌、乳腺癌、结直肠癌和肺癌等，最近 甚至上百万个标签位点(tagging 设计的特点是没有预设的研究假设(hypothesisfree)，对基因 逐渐扩展到一些相对低发肿瘤，如膀胱癌和甲状腺癌等。目 组常见变异覆盖率较高，要求病例一对照研究样本量较大 前，已经报道了约50个肿瘤易感位点和(或)区域，预计近 几年将会有更多的研究结果陆续发表p4…。 (1000对以上)，并辅以多个独立的研究进行后期的验证。 严卫丽H剖已经对GWAS的原理及相应的研究设计和统计 一、前列腺癌 方法等进行了介绍，笔者不再赘述。2006年以来，GWAS已 前列腺癌是最早开展GWAS，也是GWAS应用最广泛、 经广泛应用于多种复杂性疾病或性状，据美国国家人类基因 成果最显著的一类肿瘤，至今已经报道了15个以上的易感 HumanGenomeResearch 组研究院(National Institute，位点和(或)区域(详见表1)。染色体8q24是最早被确定的 NHGRI)的不完伞统计，目前已经发表的GWAS约300项，发前列腺癌易感区域，2006年6月deCODE研究组通过连锁分 现了上千个与疾病或性状相关的遗传位点，这些疾病包括糖 析在第l阶段对871例家族性前列腺癌患者进行r1068个 lna$8 尿病、高血压和肿瘤等，生理指标包括体质指数(body index，BMI)和血脂水平等，生理性状如身高和头发颜色等，是前列腺癌易感区域，随后研究者通过两阶段病例对照研究 以及行为方式如吸烟成瘾等。GWAS已经被认为是阐明复进一步对该区域进行精细作图(finemapping)和独立验证 杂性疾病遗传易感机制强有力的工具。笔者将在综述肿瘤 璃1447295是前列腺癌关联最强的多态位点H1。随后进行的 GWAS研究的基础上，总结GWAS成功的经验和教训，展望 表1 GWAS发现的前列腺癌易感位点和(或)区域 注：RA：危险等位基因；RAF：napMap数据库中危险等位基因频率(高加索裔人群／中国汉族人群)；D尺值：趋势DR值；“一”表示候选基因暂缺 DOI：10．3760／eme．j．issn．0253-9624．2009．07．023 作者单位：210029南京医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系 edu．∞ 通信作者：沈洪兵，Email：hbshen@njm 万方数据 生堡亟陵医堂盘查至塑生Z旦筮塑鲞筮Z趣曼蜘!麴!丛鲤。』堂!至塑，坠箜。坠2 ·633· 多个前列腺癌GWAS确认了8q24在前列腺癌遗传易感性中 的作用件“。8q24区域没有明确基因定位，距离易感位点最 GeneticMarkersof 传易感标志物(Cancer Susceptibility， 近的已知基因是癌基因c-MYC，研究者推