执业兽医资格考试药理学--主要作.pptVIP

医学 第三十二章 主要作用于革兰氏阳性菌的抗生素 第一节、β-内酰胺类抗生素 （一）、抗菌作用机制： 1、抑制转肽酶活性，干扰细菌细胞壁的合成 青霉素类作用靶点被称为青霉素结合蛋白（PBPs)，作为主要靶蛋白的几种PBPs，都具有转肽酶的活性，参与细胞壁合成的关键步骤。 青霉素中的?-内酰胺部分的结构与肽链末端D-丙氨酰-D-丙氨酸非常相似，青霉素可与之竞争性地与转肽酶结合，结合同时使转肽酶乙酰化，形成青霉噻唑酰酶（Penicilloyl enzyme）而失活，进而影响细胞壁的合成，胞质合成不受阻，菌体内的高渗透压使胞外的水分不断地渗入菌体，引起菌体膨胀变形。 2、激活细菌胞壁自溶酶 ?-内酰胺类使细菌裂解往往最终依赖于细胞壁自溶酶（Cell-wall autolytic enzyme）的活性，产生自溶或胞壁质（Murein）的水解。 有证据表明?-内酰胺类可取消自溶酶抑制物的作用，PBPs抑制与自溶酶激活间的关系尚不清楚。 （二）、抗菌作用的类型 Ⅰ类：青霉素G及口服青霉素V容易透过G+菌粘肽层，但不能透过G-菌的脂蛋白外膜，属仅对G+菌有效的窄谱抗生素。 Ⅱ类：氨苄西林、羧苄西林、阿洛西林、美洛西林、亚胺培南及若干头孢菌素，能适度透过G+菌粘肽层，对G-菌的脂蛋白外膜穿透性则很好，因而是广谱抗生素。 Ⅲ类：如青霉素类抗生素，容易被G+菌胞外的β-内酰胺酶(青霉素酶)破坏灭活，而出现对产酶菌的耐药性。 续 Ⅳ类：异恶唑青霉素类抗生素、一代与二代头孢菌素、亚胺培南等，对青霉素酶稳定，故对G+产酶菌敏感，但若PBPs结构改变，则与抗生素的亲和力下降或消失而失去作用。 Ⅴ类：酰脲类青霉素(阿洛西林、美洛西林等)、羧苄西林及一代与二代头孢菌素，当G-菌膜外间隙的β-内酰胺酶少量存在时具抗菌作用，大量存在时则被破坏失效。 Ⅵ类：如三代头孢菌素、氨曲南、亚胺培南等，对β-内酰胺酶十分稳定，即使大量酶存在时仍然有效，但对PBPs结构改变则无效，合用氨基苷类抗生素亦无效。 （三）、细菌的耐药性 (一)产生水解酶 细菌能产生β-内酰胺酶(青霉素酶、头孢菌素酶等)使β-内酰胺环裂开而失去活性。 (二)酶与药物牢固结合 广谱青霉素和第二、三代头孢菌素可与β—内酰胺酶迅速牢固的结合使药物滞留于细胞膜外间隙中而不能到达靶点(PBPs)发生抗菌作用，此种耐药性又称“牵制机制”。 （三）PBPs的改变 耐甲氧西林金葡球菌（MRSA）具多重耐药性就是由于PBPs改变的关系。 (四)胞壁和外膜通透性改变 使药物的透人减少而耐药。 (五)自溶酶缺少 第二节、青霉素类 包括天然和半合成青霉素两种，均含6-氨基青霉烷酸（6-APA）母核，抑制细菌细胞壁的合成，为繁殖期杀菌剂。 天然：青霉素：杀菌力强，毒性低，价廉物美；缺点：抗菌谱窄、易被胃酸和?-内酰胺酶（青霉素酶）水解，金葡菌易产生耐药等缺点。 半合成：耐酸、耐酶、广谱 （一）、天然青霉素 系从青霉菌的培养液中提取，主要有F、G、X、K和双氢F五种，其中以G最常用（作用强、性质稳定、产量高）。 青霉素：又名苄青霉素、青霉素G 1、理化性质 是一种有机酸，难溶于水，可与碱金属盐离子结合成盐。其钾盐、钠盐在水中极易溶解，遇酸、碱和氧化剂等迅速失效，水溶液在室温放置易失效，20万IU/ml，青霉素于30℃放置24h，效价下降56%，而青霉烯酸含量增加200倍，临床应用时要新鲜配制，pH6~ 6.5时相对最稳定，当pH5或8时，迅速破坏，随着温度的升高，破坏迅速，时间越长，破坏越彻底。 2、药动学 1）不耐酸，内服易被胃酸、酶破坏，仅少量被吸收，故一般静注、肌注，常用剂量有效血药浓度维持3~ 8h。 2）但在新生仔猪、鸡大剂量内服可达到有效浓度。 3）青霉素脂溶性低，进入细胞内的量少，主要分布在细胞外液，但在组织炎症时可达到有效浓度，如脑膜炎时，可通过血脑屏障。 4）主要以原形从尿中排出，部分药物如丙磺舒、磺胺药、阿司匹林等可抑制青霉素的肾小管分泌，提高其血药浓度，延长其半衰期；还可由乳中排泄，故需弃奶。 3、药理作用 窄谱杀菌性抗菌药。 1）对敏感菌有强大杀菌作用，低浓度抑菌，高浓度杀菌。对G+、G-球菌、G+杆菌、放线菌和螺旋体等高度敏感，常作为首选药。人医对密螺旋体、梅毒螺旋体、钩端螺旋体、奈瑟菌（淋病）有较高活性。 2）对G-杆菌、支原体作用很弱。 3）对结核分枝杆菌、病毒、立克次氏体完全无作用。 4）抗菌作用不受脓血及组织分解产物影响。 5）仅对繁殖期细菌有作用，而对静止期无作用。 6）哺乳动物细胞无细胞壁，故对动物毒性小。 4、作用机理 抗菌作用都在于通过阻碍细菌细胞壁的合成呈现强烈