微生物药物学第十章 生物转化的类型和机制应用.ppt

4、不对称合成 相对于生物催化拆分，用于生物催化不对称合成的底物是一种前手性前体，其通过对映体加成反应，可以被转化为所期望的光学活性化合物。与去对称化反应相似，这些反应具有产生定量收率的所期望的光学活性化合物。 参与药物制备过程重要反应的酶的种类很多，其中脂肪酶、环氧化物水解酶和糖苷化酶的作用机制及有关内容很重要。 一、脂肪酶 很多细菌能够产生脂肪酶。脂肪酶既能够水解长链酰基甘油，也能够合成长链酰基甘油。 由于脂肪酶所催化的水解反应和合成反应都具有区域选择性（regioselectivity）和对映体选择性（enantioselectivity），因此，该酶已被作为重要的立体选择性生物催化剂，用于有机化学合成。 （一） 脂肪酶的定义 脂肪酶的简单定义为：催化长链酰基甘油水解（或合成）的羧基酯酶（carboxylesterase）； 如果以三油酰甘油酯（trioleoylglycerol）为标准底物时，水解含有酰基链长大于10个碳原子的甘油酯时，往往被称之为脂肪酶（lipase），如果当以三丁酸甘油酯为标准底物时，水解含有小于10个碳原子的甘油酯时，往往被称之为酯酶（esterase）。但应该注意的是，这些脂肪酶往往具有优先水解酯酶底物。 另外一种更为容易的理解的含义是：对于含大的手性羧酸和小的醇的酯，其水解或酯交换由酯酶催化，而对由小的羧酸和大的手性醇构成的酯，则由脂肪酶催化。 脂肪酶和酯酶催化的酯水解反应 已经实现商业化的一些微生物来源的脂肪酶 微生物名称 用途 Candida rugosa Candida Antarctica A/B Thermomyces lanuginosus Rhizomucor miehei 有机合成 有机合成 洗涤剂 食品加工 Burkholderia cepacia Pseudomonas alcaligenes Pseudomonas mendocina Chromobacterium viscosum 有机合成 洗涤剂 洗涤剂 有机合成 脂肪酶应用受到限制的因素 1）对映体选择性还不够高； 2）酶的活性受到限制； 3）酶难以循环使用； 4）利用脂肪酶进行动力学拆分制备单一异构体的最高得率为50%。 THANKS THANKS THANKS THANKS THANKS THANKS THANKS THANKS THANKS THANKS THANKS THANKS THANKS THANKS THANKS THANKS THANKS THANKS THANKS THANKS THANKS THANKS THANKS THANKS THANKS THANKS THANKS THANKS THANKS THANKS THANKS THANKS THANKS THANKS THANKS THANKS THANKS THANKS THANKS THANKS THANKS THANKS THANKS THANKS THANKS THANKS THANKS THANKS 6、不对称合成、手性合成（asymmetric synthesis, chiral synthesis） 更为广义的不对称合成的定义为，一个反应，其中底物分子整体中的非手性单元由反应剂以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元。也就是说，不对称合成是一个过程，它将潜手性（prochiral）单元转化为手性单元，使得产生不等量的立体异构产物。 一个成功的不对称反应的标准 1）高的对映体过量（e.e）； 2）用于不对称反应的反应剂应易于制备并能循环使用； 3）可以制备得到R和S两种构型； 4）最好是催化性的合成。 迄今，能完成最好的不对称合成的反应剂可以认为是生物催化剂，即自然界中的微生物和酶。 7、不对称放大、手性合成子和手性助剂（asymmetric amplification, chiral synthon, chiral auxiliary） 不对称放大是指应用一种具较低对映体纯度的催化剂或试剂制备具较高对映体纯度的产物的过程。 手性合成子为一单对映体化合物，以其作为起始原料在反应过程中诱导产生所需的手性化合物。 手性助剂为一单对映体化合物，其通过共价键与底物暂时结合，在反应过程中诱导出手性，最后再使共价键断开得到单对映体产物，并回收助剂。 8、外消旋、内消旋和外消旋化（racemic, meso, racemization） 外消旋是指一种物质以两种互为对映体的手性分子的等量混合物形式存在的现象，这种物质即为外消旋体。 外消旋体也称为外消旋混合物（racemic mixture）或外消旋物(racemate)，其化合物名称前用dl（不鼓励使用）或?符号（较