美普他酚氮杂卓环取代衍生物的设计、合成和活性研究.docVIP

 美普他酚氮杂卓环取代衍生物的设计、合成 和活性研究# 谢琼，仇缀百，王星海* 5 10 15 20 25 30 35 （复旦大学药学院，上海 201203） 摘要：目的：对先导化合物美普他酚的氮杂卓环上 1-N 位和 4-位进行结构改造。方法：在(-)- 美普他酚的 1-N 位上进行 N-烷氧羰基取代；在美普他酚的 4-位上引入羟基、氨基、胍基等 极性基团，考察不同位置引入氢键供体和受体对乙酰胆碱酯酶抑制活性的影响。结果：初步 药理结果显示，4-位碱性基团取代使活性增强，而 1-N 位烷氧酰基取代产物活性大大降低。 结论：上述结果表明 1-N 位可质子化氮原子对活性非常重要，它能与 AChE 发生阳离子-π 相互作用；4-位碱性基团的引入有利于活性的提高，可能也与阳离子-π 相互作用有关。 关键词：药物化学；美普他酚；乙酰胆碱酯酶抑制剂 Design, Synthesis and Bioactivity Studies on Meptazinol Derivatives with Substituents on Azepane Ring XIE Qiong, QIU Zhuibai, WANG Xinghai (School of Pharmacy, Fudan University, Shanghai 201203) Abstract: The leading compound meptazinol was structurally modified at two positions (1-N-position and 4-position) in azepane ring. Carbalkoxy group was attached into 1-N-position, and hydroxyl, amino, and guanidine groups were introduced into the 4-position. We aimed to improve AChE inhibitory activities by exploring the effectiveness of additional hydrogen bond donors and acceptors. The results showed that activities were improved when basic groups were substitueted at 4-position. N-carbalkoxy-substituted meptazinols lost their potencies. It demonstrated that positive ionizable amino group at 1-N position is a key component for cation-π interactions between the ligands and AChE. 4-basic group substitueted derivatives might also be involved in a similar cation-π interaction with the enzyme. Key words: Medicinal chemistry; Meptazinol; Acetylcholinesterase inhibitors 0 引言 美普他酚（meptazinol, MEP，1）是一个以外消旋体上市的作用于阿片受体的强效镇痛 [1] 乙酰胆碱酯酶（Acetylcholinesterase，AChE）抑制活性，在体外实验中美普他酚抑制 AChE 的 IC50 为 6.4??M。我们进一步研究发现左旋体抑制大鼠前脑匀浆中 AChE 的 IC50 为 41 μmol/L[3]，而右旋体几乎没有活性。 我们还采用分子对接方法研究了美普他酚与 AChE 的结合模式[4]，发现在美普他酚的氮 杂 环上可以进行一系列的结构改造(图 1)。在氮杂 环 1-N 原子上引入极性基团，可能与 酶活性位点的 Asp72 形成氢键作用。而在氮杂 环 4-位上引入极性基团，也能提供良好的 氢键供/受体或电荷中心。 基金项目：国家自然科学基金，高等学校博士学科点专项科研基金（新教师基金，200802461095） 作者简介：谢琼（1981 年-），女，讲师，主要研究方向：神经退行性疾病药物研究. E-mail: xiejoanxq@ -1-  40  图 1. 美普他酚（1）的分子结构和结构改造 Figure 1. Structure of meptazinol (1) and i