糖原合成酶激酶与疾病的研究进展.docVIP

 n 糖原合成酶激酶与疾病的研究进展# 尚果果，李慧** （复旦大学上海医学院病理学系，上海 200032） 5 10 15 20 25 30 35 摘要：糖原合成酶激酶-3（Glycogen synthase kinase-3, GSK-3 ）是一种种丝／苏氨酸蛋白激 酶，有两种亚型 GSK-3α、GSK-3β。它的活性受磷酸化和非磷酸化机制调节,可以磷酸化多 种蛋白质，参与细胞分化、凋亡等多种生理过程的调节。糖原合成酶激酶-3 与 2-型糖尿病、 阿尔茨海默病及其他神经退行性病变、胃肠道肿瘤及炎症等多种疾病的发生都有关。 关键词：糖原合成酶激酶-3; 2-型糖尿病; 阿尔茨海默病; 胃肠道肿瘤; 炎症 中图分类号：R363.2+1 Research progress in Glycogen synthase kinase-3 and its related diseases SHANG Guoguo, LI Hui (Department of Pathology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032) Abstract: Glycogen synthase kinase-3(GSK-3)is a serine／ threonine kinase, having two distinct forms termed GSK-3αand GSK-3β. Its activation is regulated by both phosphorylation and nonphosphorylation machnism. GSK-3 is implicated in the regulation of many physiological responses in mammalian cells by phosphorylating substrates. GSK3 has been involved in various diseases such as type II diabetes, Alzheimer’s, cancer , inflammation. Key words: GSK-3; type II diabetes; Alzheimer’s; cancer; inflammation 糖原合成酶激酶-3（Glycogen synthase kinase-3, GSK-3 ）是 20 世纪 70 年代发现的一种 调节糖原代谢的丝氨酸/苏氨酸类蛋白激酶。后来研究者们又陆续发现它能使 50 多种内源性 的底物磷酸化、包括代谢和信号转导通路(Wnt、Hedgehog、Notch 等) 中的蛋白、细胞结构 蛋白、转录因子。因而在细胞的生长增殖、细胞周期、肿瘤的发生和胚胎的发育中有着重要 的调节作用。近年来的研究还发现：某些疾病如 2-型糖尿病、阿尔茨海默病及其他神经退 行性病变和胃肠道肿瘤中 GSK-3 的表达增多或活性异常升高；一些糖原合成酶激酶-3 的特 异性抑制剂如：锂等，应用于阿尔茨海默病、情感障碍等相关疾病的治疗并取得一定的疗效。 本文主要是对 GSK-3 与一些疾病的研究进展的概括。 1 GSK-3的结构、生理作用及调节 1.1 GSK-3的结构 糖原合成酶激酶-3是糖原合成途径中重要的调节酶，广泛的存在与哺乳动物的细胞内。 Woodgett等[1]从骨骼肌中分离纯化得到单一的蛋白质组分，并通过克隆得到两种亚型，分别 是GSK-3α、GSK-3β。它们由不同的基因编码，主要区别是GSK-3α较GSK-3β在N端有一延 伸物。这两种亚型氨基酸组成的同源性85%，其中催化区氨基酸排列数序同源性高达97%， 但在催化区之外的氨基酸序列的同源性只有38%。他们广泛存在于组织和细胞间，有着相似 的生物学功能。但是两者的功能并不多余，缺失GSK-3β基因的胚胎在胚囊16周时由于肝细 基金项目：教育部博士点新教师基金（NO.200802461074) 作者简介：尚果果（1987-），女，在读博士生，肾脏病理和肿瘤病理 通信联系人：李慧（1978-），女，讲师，肾脏病理和肿瘤病理. E-mail: huili78@fudan.edu.cn -1-  n 胞凋亡而致死。这说明GSK-3α不能替代GSK-3β的功能，已经证实GSK-3α、GSK-3β在斑马 40 45 50 55 60 65 70 75 鱼心脏形成中有着不同的作用，GSK-3α是心肌细胞存活必须的，GSK-3β调节左、右心脏的 对称影响心脏的定位[2] [3]。在某些信号通路中两个亚基共同参与，例如在海马神经元轴突形 成的过程中[4]，尽管大多数的研究主要集