醋酸亮丙瑞林资料.docVIP

目前现状：世界现状，销售状况 国家“九五”国家九五攻关课题—长效多肽微球注射剂项目LH-RH) , 临床上用于激素依赖性肿瘤的治疗。美国食品药品监督管理局(FDA)已批准的醋酸亮丙瑞林的剂型包括注射液、微球、混悬液、植埋剂4种。 日本武田公司用乳酸和羟乙酸聚合物为骨架材料制备可释放1 个月、3 个月、4个月的贮库型微球制剂已经在成功上市, 该微球类制剂在体外可恒速释药1 个月、3 个月或4个月, 体内可维持有效且恒定的血药浓度达4 周、12 周或16周以上, 能有效抑制垂体—性腺系统促性腺激素及睾酮分泌, 对前列腺癌姑息治疗、子宫肌瘤和子宫内膜异位的治疗均获得满意的疗效, 显著提高；美国QLT公司生产的醋酸亮丙瑞林注射用悬浮液（Eligard?）可分别释放1个月、3个月、4个月和6个月，用于晚期前列腺癌的姑息治疗；强生公司开发的醋酸亮丙瑞林钛植埋制剂可在体内释放12个月，用于晚期前列腺癌的姑息治疗。（见附件1 FDA批准的醋酸亮丙瑞林制剂）。根据我公司现有的实验条件和实验经验，参照部分文献资料，按照武田公司的处方和制备方法，可仿制醋酸亮丙瑞林3个月制剂。 醋酸亮丙瑞林微球作用机理 促黄体生成释放激素（LH-RH）属于下丘脑分泌的一种调节腺性系统激素，为10个氨基酸化合物它由前下丘脑分泌后迅速由垂体门脉转运至腺垂体，调节促性腺激素(GTH)，控制性激素的合成与分泌，后者再调节性器官的生长发育。?当外源性LHRH或其类似物以生理脉冲频率(每90?min一次)短期、小剂量给药时，对垂体性腺系统起促进作用，临床用于治疗性功能低下、不排卵、青春期延缓等症状；而以非生理脉冲频率长期、大剂量给药时，可抑制垂体分泌黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)，导致性腺分泌激素能力下降，性器官萎缩，临床用于治疗一些激素依赖性疾病，如前列腺癌、子宫肌瘤、乳腺癌、子宫内膜异位及青春期性早熟等LH-RH类似物， 注射微球采用生物可降解聚合物为骨架材料，包裹多肽、蛋白质药物制成可注射剂，使在体内达到目的是近10多年来各国学者大力研究的新领域。 在诸多多肽缓释注射剂中，LH-RH）类似物微球是研究最为成功的品种。曲普瑞林瑞林曲普瑞林(triptorelin)是LHRH类似物，其PLGA微球由法国Ipsen公司开发，1986年上市?亮丙瑞林(leuprorelin)缓释1个月的注射微球由日本武田化学制药公司开发，于198年进入美国市场瑞林曲普瑞林(triptorelin)Ipsen 1、3个月 戈舍瑞林(goserelin) 阿斯利康 1、3个月 亮丙瑞林(leuprorelin)日本武田亮丙瑞林(leuprorelin)亮丙瑞林(leuprorelin)瑞林Histrelin） INDEVUS 12个月 　2002 年全球新发病例679000 例，位列男性肿瘤的第2位。流行病学资料显示前列腺癌发病有着显著的地区差异2006 年美国预期新发病例234460例，占所有男性肿瘤的1/31993年的1.71人/10万男性人口增加到2005年的7.9人/10万男性人口虽然与发达国家相比，中国仍是前列腺癌的低发国家，但近年来发病率却稳步升高2.??安全性 醋酸酸亮丙瑞林从1989年批准上市以来，用于治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤、中枢性性早熟症、晚期前列腺癌的效果已经得到公认。其毒副作用小，已经成为治疗晚期前列腺癌的首选药物。醋酸酸亮丙瑞林口服给药无生物活性，口服给药未测出LD50；直肠、鼻腔或阴道给药制剂的生物利用度分别为 1% , 1%和1%～ 5%；小鼠和大鼠皮下注射醋酸亮丙瑞林的LD50均大于100mg/kg；大剂量醋酸亮丙瑞林可引起大鼠呼吸困难、活动减少；在细菌和哺乳动物进行致突变试验，未见有致突变作用。大鼠皮下注射醋酸亮丙瑞林0.6-4mg/kg，连续给药24周，观察其致癌性，结果见出现垂体良性增生，良性垂体腺瘤，雌性大鼠胰岛细胞腺瘤明显增加雄性大鼠睾丸间质细胞腺瘤也有明显增加。 醋酸酸亮丙瑞林微球所用辅料聚乳酸、羟基乙酸聚合物（PLGA、PLA等）于20世纪70年代起即用作外科缝线及体内埋植材料，如人工关节、护板、螺栓等。聚合物在体内可逐渐降解为乳酸、羟乙酸，后者经三羧酸循环转化为水和二氧化碳。它除具有良好的生物相容性、无免疫反应、安全性较高外，更难得的是可通过改变两单体比例及聚合条件调节聚合物在体内的降解速度。近年来，由于聚合物理化性质稳定，控制工艺条件可得到所需规格，批间质量差异小优点，越来越多被应用于微球、微囊的骨架或包衣材料。用PLGA 制备的醋酸亮丙瑞林制成微球后注射至大鼠脑深处, 在脑组织中有良好的相容性, 未观察到脑组织坏死和神经系统毒性。 3.??临床研究 前列腺癌的治疗方法内分泌疗法化学疗法放射