创新药物临床药代动力学研究策略的探讨.docVIP

20070914 化药药物评价临床安全性和有效性评价 创新药物临床药代动力学研究策略的探讨 ??? 审评四部七室??? 王? 涛??? 1、临床药理学研究贯穿整个临床药物开发过程??? 据文献资料，在以药物研发为目的的人体临床试验中，约40-50%的临床试验为临床药理学研究，又约40-50%的临床药理学研究内容被写进产品说明书，临床药理学研究在药物开发过程中起着至关重要的作用，这也是本文探讨创新药物临床药理学研究策略兴趣之所在。??? 欲探讨临床药理学研究策略，我们首先应当了解临床试验系统的全貌。研究药物的临床试验是一个系统工程，通常采用两个分类系统进行描述。一个是研究阶段分类方法，一般按时间顺序将临床试验分为、、、期临床试验。一个是研究目的分类方法，按研究目的将临床试验分为临床药理学、治疗作用探索、治疗作用确证、临床应用几种类型。两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络。两个分类系统在人用药品注册技术要求国际协调会（ICH ）E8中有很好的描述，下图（Figure 1，摘自ICH E8）以图解的方式进行了直观阐述。其次，要分析临床药理学研究在整个临床试验网络中的脉络走向。从图中可以看出，临床药理学研究并非如传统意义上的在期进行，它可以分布在临床试验研究的各个阶段。笔都试图从庞杂的临床试验系统中理出临床药理学研究的脉络，为临床药物开发提供可以借鉴的思路。??????? 2、临床药理学研究范畴??? 研究药物临床试验之目的，在于通过系统的临床试验，在一个适宜的适应症人群，选择出适宜的使用剂量，以使患者获得良好的获益与风险比。与科学研究不同，临床试验开发是通过有效地组织临床试验来求证临床试验的假设，而不是穷尽所有研究的细枝末节。在一些发达国家和地区，制药企业与药政管理部门为有效推进临床试验进程，节约临床试验成本，以及有效控制临床试验的风险，积极倡导以目标为导向的临床试验计划，甚至认为临床试验计划应始于临床报告，或者说是始于说明书。??? 临床药理学研究是系统临床试验过程中的一个重要环节。以美国FDA目前正在积极推进的以说明书为先导的临床试验开发为例，其临床试验开发计划根据研究药物特性而事先拟就的说明书来统筹设计，其临床试验的目的性非常强。从拟就的说明书分析，与临床药理学密切相关的项目至少应包括药代动力学、适应症、用法用量、药物相互作用、特殊人群等。临床药理学研究，其目的不仅仅是为了描述研究药物的吸收、分布、代谢与排泄（ADME）特征，为整个临床试验结束时撰写产品说明书相应项下内容提供数据，更为重要的是为相应阶段的临床试验提供药代动力学支持，并作为重要数据与进行安全有效性评价为目的的临床试验有机整合，从而发挥其在量化评价方面的重要作用。也就是说，每个以疗效和安全性评价为目的的临床试验，都应有一个清晰的药代动力学轮廓。通过建立起剂量或/和药物浓度与有效性和安全性的量效关系，来稳步推进临床试验进程。??? 一般而言，临床药理学通过以下几种形式的研究来提供临床试验所需要的数据支持：单次给药研究；多次给药研究；食物影响；药物相关作用；人群。就人群问题需要进行如下说明，研究人群应该包括适应症人群中所有可能使用研究药物的人群。一般分为健康志愿者和患者两类人群。患者人群包括了一般患者人群和特殊人群。特殊人群一般包括孕妇、哺乳期妇女、儿童患者、老年患者，以及心、肝、肾等重要脏器功能不全的患者。??? 3、药代动力学策略??? 临床药理学研究包括三项内容，人体耐受性试验、人体药代动力学试验和人体药效试验。其中药代动力学研究是临床药理学研究主要组织部分，药效学也基于药代动力学研究的基础进行的有效延伸。下面仅就药代动力学在各期临床试验阶段的基本考虑要素和策略进行讨论。??? 临床药代动力学研究计划，作为整个临床药物开发计划重要组成部分，在整个临床试验过程中起着重要的量化评价的作用。整个临床试验服从于临床开发的总体目标，而药代动力学研究应服从各个阶段临床试验的具体目标。??? 3.1 期临床试验阶段??? 期临床试验有四个目的，分别为评价耐受性、说明或描述药代动力学及药效学特征、探索药物代谢和药物相互作用、评估药物活性。就药代动力学而言，其具体目的是说明或描述药代动力学特征、探索药物代谢和药物相互作用。??? 在进行期药代动力学研究之初，建议首先对以下几个方面进行考察：确定研究药物的药理学分类。了解研究药物拟治疗、预防或诊断的目标适应症。了解拟治疗疾病的流行病学特征、发病机制与病理生理过程、诊断标准、病程与预后、治疗标准与进展、常见伴随疾病。了解非临床试验研究。非临床试验研究是期药代动力学研究的重要基础，它能提供人体药代动力学研究所必需的基本信息。药代动力学方面，非临