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分类号 U D C 密 级 泉 州 师 范 学 院 毕业（设计）论文 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶还原酶抑制剂药效团模型的构建 Construction of Pharmacophore Model of HMG．CoA Reductase Inhibitors 学生姓名 肖洪颖 学 号 081007031 指导教师 曾宏（讲师） 学 院 化学与生命科学学院 专 业 化学工程与工艺 年 级 2008级 期 2011年4月20日 目 录 中文摘要 1 英文摘要 2 1，前言 2 2.计算方法 3 2.1 训练集的构建 4 2.2 化合物的构象分析 4 2.3 药效团模型的构建 7 2.4 药效团模型的评价方法 9 3 结果与讨论 9 3.1 构建的药效团模型 9 3.2 药效团模型的可靠性检验 10 3.3 药效团对训练集以外的化合物的活性预测能力 11 总结 13 参考文献 13 致谢 14 中文摘要 摘要： 以作用于鼠肝脏细胞的18个3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG．CoA)还原酶抑制剂(RI)为训练集，由Discovery Studio系统构建出药效团模型，并结合3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶还原酶的作用机制等因素，筛选出最佳药效团由一个氢键受体（HBA），一个氢键给体，一个疏水基团和一个芳香环组成特征组成，药效团模型（Total cost=111.5，RMS=0.970855，Correl=0.88883，Weight=1.12814，Config=15.5727），该模型的建立有助于设计和合成新型结构的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶还原酶抑制剂 关键词：3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶还原酶；抑制剂；药效团模型；药物设计。 1.前言 高胆固醇是心血管疾病的主要危险因素之一，3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶还原酶是心脑血管疾病、冠心病、心肌梗塞、动脉粥硬化的主要靶标[1]．3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶还原酶是肝细胞合成胆固醇过程中的限速酶，能催化3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶还原成甲羟戊酸，为内源性胆固醇合成的关键性一步。抑制此酶可减少内源性胆固醇的生成．药理研究表明，3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶还原酶抑制剂不仅能明显降低血清总胆固醇，改善血管内皮功能，稳定动脉粥样硬化斑块和影响凝血过程[2]，减少突发性血管事件发生，还有抑制细胞增殖及抑制免疫，抗炎等作用[3]。 Catalyst/HypoGen为建立药效团模型比较常用的方法，可以通过抑制剂的一系列化合物的三维结构和生物活性数据来构建出药效团模型，描述一类化合物活性的共有特征，所建立的药效团模型可以作为提问结构，结合数据库的有哪些信誉好的足球投注网站技术筛选出具有潜在活性的一系列化合物，从而找出具有更高活性及更高选择性的抑制剂结构[5-7]。 Discovery Studio(DS)，是基于Lunux/Windows系统以及个人电脑、同时面向生命科学领域的一代分子建模和分子模拟的环境。该系统服务于生物科学家、药物化学家，结构生物学家等，用于大分子及小分子得结构研究，以及新药物的开发。为人们提供便于操作的药物设计和蛋白质模拟、优化的工具。DS系统的Pharmacophore功能来源于经典的Catalyst程序，继承了该程序的大部分的优良特点，且可以与DS系统中的其他药物设计工具结合起来使用，而且操作更为方便、快捷。 本文利用的是Discovery Studio系统，以对, 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶还原酶具有较高选择性和较高抑制活性的一系列化合物分子作为训练集，构建3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶还原酶三维药效团模型，以便为筛选更高活性的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶还原酶提供帮助。 2.计算方法 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶还原酶抑制剂药效团模型的构建采用了Discovery Studio（DS）软件包来构建完成，主要模块包括：DS Visualizer client，DS Catalyst Hypothesis，DS Catalyst Conformation，DS Catalyst Score。 2.1 训练集的构建[8, 9]．所选择的化合物满足的条件是IC50 8000 nmol·L。而且这一组化合物分子的活性值相差为四个数量级。 2.2 化合物的构象分析 化合物的二维结构在DS软件上完成然后直接在DS上读取，并做成一个训练集，然后输入每一个化合物分子的名字（N