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唯一在线文章 制药工程 ISPE官方杂志 2006年11月/12月 第26卷第6份 PQRI（产品质量研究协会）是制药工业，管理机构和学术界之间的一种合作活动。其目的在于推进对当今制药领域的热点话题的讨论。为此，PQRI委任一个工作组来编写讨论工艺稳固性和如何把它应用于药品的研发、放大和生产的白皮书。 工艺稳固性——白皮书 PQRI工作组成员编写 简介 目标 生产工艺所对于可预期的变化，包括原料，操作条件，工艺设备，环境条件和人员因素等的变化的承受程度即为稳固性。 此文件是用来统一对于当前工艺稳固性概念和此理念是如何应用于制药生产中的理解的。此文件也提供了固定工艺在研发和保持方面的建议。这里提出的理念是通用的且适用于很多的生产条件；但是，此次讨论的重点是稳固性原则在非无菌固体制剂生产中的应用。此文件提供的工具，案例研究，和讨论是围绕新产品的研发和商品化的，即理想的，开始于工艺设计最早阶段并且贯穿于中各产品生命周期的工艺稳固性活动。稳固性的概念同样也被认为可以回顾性地应用到已有产品上以帮助工艺过程的理解。 背景 这里重点强调了对于制药工业重要工艺的理解。生产人员的观点对于发展稳固工艺是十分有帮助的。稳固工艺建议重要工艺以回收率，循环时间和丢弃水平的形式来确定。在生产工艺可靠的情况下，可以实行低库存。 全球的管理机构提高了对于公司的期望，希望他们能证明，对各自工艺和控制过程有全面的理解。题为“21世纪制药cGMP-基于风险的方法”的FDA最终报告，清晰的表达了希望公司能致力于“那些能生产出高质量产品且适应于工艺变化以支持持续的工艺改进的稳固的生产工艺的应用”。在现在的指南草案中可以明显看出，其他ICH成员也选择此被“基于风险的方法”包含的原理。包含在ICH Q8和Q9中最终执行的建议应该建立“理解”和“相关风险”之间的连接。ICH Q8一个潜在的原则是工艺稳固性的评估对于风险评估和降低风险是十分有用的。而且，这样一个对于工艺稳固性的评估可以用来支持以后的生产和工艺优化，尤其和在ICH Q9指南草案中描述的结构风险管理工具的使用相衔接。 稳固工艺的建立有利于病患，全球管理机构，公司。期望此工艺可以高效且持续地生产出安全有效的产品。虽然此文件中没有涉及到，但仍然希望管理机构可以调整那些对于产品质量和性能有较低的风险的需要证明其稳定的工艺的监督审查要求。 对于一个剂型能通过最后的检查来说，稳固的工艺需要更多的努力。稳固性是无法在一个产品中测试出来的，相反，它必须整合在产品的设计和研发过程中。产品性能和工艺监测必须贯穿放大，引入，和例常生产中以确保持续的稳固性并便于对工艺和相关控制的及时调整。工艺的理解——投入的工艺是如何影响主要产品的特性的——这是研发和执行一个稳固工艺的关键。 此文件提出了关于工艺稳固性的主要理念，定义了稳固工艺研发的系统性方法的形式，细节，并讨论了在研发或进行的工艺监测中可能使用的工具和标准。适当情况下，案例研究被用来证明其理念。经讨论的工具，方法和技术是普遍理解的概念且应用于各自的工业中。许多制药研发和生产项目运用一些或全部这些技术。目的是组织整理这些方法并展示如何，何时一起使用，这样可以帮助更好地理解和控制工艺。 工艺稳固的原则 定义稳固性 稳固性指一个工艺在生产中经受变化时所具有的证明其具有可接受的质量和性能的能力。稳固性是处方和工艺设计都具有的功能。处方设计的变量包括工艺选择，生产顺序或步骤，设备安装，如速度和给料速度，环境条件。在此讨论中，所有的工艺投入都被当作工艺参数。 性能和变化性是影响稳固性的因素且在工艺设计和产品构成过程中进行控制管理。需要考虑的产品构成的因素包括API规格的选择，因为API规格比其他因素固定。还包括辅料的选择，如浓度的等级。 工艺性能和变化性在生产技术的选择中可能被控制管理。为一个稳固的工艺设置正确的参数范围时，需要考虑所选择的生产技术。对于那些一个参数的正确设置需依赖于另一个参数的条件/工艺需要重点考虑。设计良好的工艺将减少人为错误的风险，因此其有助于增强其稳固性。 一个典型的制药生产工艺包括一系列的单元操作，一个单元操作是一个独立的活动，如，混合，制粒，粉碎或压片，一个单元操作的参数包括：工具，方法，人员，物料（API，辅料，工艺过程中使用的物料），测量系统和环境条件，一个单元操作的输出定义为特性，如，粒径分布或片子硬度。 在产品和工艺的研究过程中，工艺的投入和输出都需要研究。研究的目的在于决定关键参数和工艺的特性，以及这些参数的耐受性，和如何更好地控制它们。多种的试验和分析技术可以用来进行工艺特性描述。此研究阶段的目标是对工艺以及特性参数之间的关系有更好的理解。对于特定的产品和工艺的主体内容，包括关键质量特性和工艺参数，工艺性能，生产和工艺控制技术和质量体系的基础等