埃博拉疫苗研究进展-中国病原生物学杂志.docVIP

埃博拉疫苗研究进展 郑学星1，杨松涛1，夏咸柱1 （1. 军事医学科学院军事兽医研究所，吉林 长春 130062吉林埃博拉病毒是一种高致病性病原体，致死率高达90%。目前尚未有批准的疫苗用于暴露前后的预防。来一些自然感染的埃博拉病例数增加，且埃博拉被视为生物战剂，因此研究埃博拉疫苗具有十分重要的意义。近年来埃博拉取得了明显的进步，一些候选疫苗证实可以保护非人灵长类动物。这些疫苗包括复制缺陷型腺病毒载体可复制VSVHPIV-3载体以及病毒样颗粒疫苗。暴露前免疫十分重要，尤其是用于自然偶发感染，保护实验室相关人员，以及应对生物攻击。的研究主要集中在高效的暴露前疫苗，是一次注射即可完全保护的疫苗。丝状病毒具有囊膜，不分节段，负股RNA，属于单负股病毒目（mononegavirales）丝状病毒科（Filoviridae）丝状病毒属(Filovirus)，本属包括马尔堡病毒（Marberg virus，MBV）和埃博拉病毒（Ebola virus，EBOV）。根据发生地和抗原特性将EBOV分为五个亚型：扎伊尔埃博拉病毒(Zaire EBOV，ZEBOV)，苏丹埃博拉病毒(Sudan EBOV，SEBOV)，科特迪瓦埃博拉病毒(Coted Ivorie EBOV，CEBOV)，莱斯顿埃博拉病毒(Reston EBOV，REBOV)和本迪布焦（Bundibugyo EBOV，BEBOV）[1-2]。 EBOV疫源地主要在中非和西非的热带雨林地区以及菲律宾但是该病毒传播至人和非人灵长类动物NHPs）的机制尚不明确[3]。蝙蝠或是EBOV的自然宿主和原始传染源[4]。数据表明大约有1900人确认感染EBOV，其中超过1340人死亡。1976年， ZEBOV在刚果首次爆发，人死亡率为88%，散发中保持57-90%高致死率。SEBOV是第二大流行的EBOV，目前爆发过四次，人感染死亡率41-65%。BEBOV ICEBOV和REBOV在NHPs中有致死性，但是目前只有一例报道ICEBOV感染NHPs，REBOV感染人的报道。 EBOV含有一个线性RNA基因组，长约19kb含有7个基因，依次编码核蛋白(NP)，病毒结构蛋白(VP35VP40)，糖蛋白(GP)，额外病毒结构(VP30，VP24)，RNA依赖RNA聚合酶(L) (Fig. 1A)[5]。NP 是主要核蛋白，和次要核蛋白VP30聚合，然后与VP35和L形成复合物。这个复合物与病毒基因组RNA形成核衣壳。病毒基因组的转录和复制由VP35和L完成。VP40是病毒含量最多的蛋白，对病毒的装配至关重要。寡聚体VP40RNA相结合，VP40VP24共同构成基质蛋白。VP24参与病毒粒子组装，而且是I型干扰素抑制剂。糖蛋白由GP1和GP2两个亚基组成。GP1GP2能够形成二聚体，GP12二聚体是I型跨膜蛋白二聚体构成EBOV刺突蛋白。GP1与细胞表面受体结合后，GP2EBOV衣壳跟细胞膜融合[6]。 EBOV感染人类引起严重的急性出血热。潜伏期2-14天不等，通常死亡发生在6至16天，也有发病后28天死亡的。目前病毒感染的顺序尚不清楚，NHPs病理学研究表明，树突状细胞，巨噬细胞和单核细胞是丝状病毒首要目标，还有内皮细胞，成纤维细胞，肝细胞和肾上腺皮质细胞[7]。感染的细胞释放趋化因子，上调单核细胞和巨噬细胞募集反应。募集病毒复制和淋巴结和脾脏。虽然EBOV不会感染淋巴细胞，但是在病毒感染过程中，通过细胞凋亡使淋巴细胞迅速丧失。在丝状病毒感染晚期，细胞因子和趋化因子不能有效激活B细胞和T细胞，并伴有大出血，休克和多器官功能衰竭[8]。 EBOV具有极高的传染性，易人传人，有效的疫苗，WHO将EBOV列为生物安全四级病原。丝状病毒被美国疾病控制中心划为A类疾病，被视为潜在的生物战剂，有大规模传播的风险。 EBOV感染后约4-10天，病人迅速出现发烧头痛乏力咽痛症状，最终发展到斑丘疹和凝血迹象[9]。临床EBOV病例往往被误诊，因为症状流感几个传染病相似。经常在抗疟疾或抗生素治疗无效后确诊，增加机会。即便埃博拉在感染早期确诊，也没有有效的抗病毒方法，主要是支持[10]。认为减弱凝血和炎症反应具有保护性作用。NHPs露后使用重组线虫抗凝血蛋白C2（rNAPc2）治疗取得了一定成。EBOV感染NHPs后rNAPc2治疗，治疗组33%存活，对照组没有存活。重组人活化蛋白C（rhAPC）也具有保护作用，因为rhAPC可以调节血凝和炎症。注射rhAPC18％NHPs能保护和存活时间延长[11]。c-Abl1酪氨酸激酶调控埃博拉病毒的复制，为研究抗病毒药物提供了新靶标[12]。 3 传统疫苗 已报道有几种EBOV灭活疫苗，但是这些疫苗没有激活保护性免疫[13]。改变佐剂，给药途径加强的时间，攻毒保护实验都没有发现效