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CHAP2 医药微生物生物技术 第一节 人体正常菌群与致病菌 第二节 微生物药物的主要类型 第三节 现代微生物药物筛选方法 第四节 现代筛选模型 我国: 豆腐上的霉菌治疗疮疖等疾病 欧洲、南美: 发霉面包治疗溃疡、肠道感染 我国传统药典：东汉《神农本草经》到明朝的《本草纲目》列举民间药用真菌，如灵芝、木耳、猪苓、马勃、雷丸、冬虫夏草 民间传说将灵芝称为“仙草”，认为灵芝是采天地千年之正气，集日月之精华，收藏龙卧虚之地灵，吸九天之星光，历经千万年才生成的。《神农本草经》中说：“山川云雨，四时五行，阴阳昼夜之精，以生五色神芝。” 巴斯德： 微生物生物技术在医药中理论研究始于巴斯德，研究减毒或无毒疫苗，开创了人类战胜传染病的新纪元，奠定了现代免疫学基础。 梅契尼科夫（Metchnikoff）：利用乳酸杆菌抑制人肠道腐生菌 Fleming：1929年第一个发现青霉素 微生物代谢产物作为药物开发始于20世纪40年代，青霉素的纯化与工业化生产，开始了抗生素的发酵工业 Waksman：1945年发现链霉素（真正抗生素时代） 近年来发现平菇、草菇、金针菇、蘑菇等均含有抗癌成分，对肿瘤有防治作用。从真菌中寻找抗癌药物已为世界瞩目。猴头菇有抗癌、治胃溃疡和十二指肠溃疡作用。用猴头菌制成的的猴菇菌片可用来治疗消化道肿瘤。猪苓用于治疗肺癌，可以减缓症状。银耳多糖、灵芝多糖等均为药用真菌制成的新药。 蘑菇、银耳、木耳、灵芝... 含有各种真菌多糖，能增加免疫作用 第一节 人体正常菌群与致病菌 在正常人体皮肤、粘膜及外界相通的各种腔道（如口腔、鼻咽腔、肠道和泌尿道）等部位，长期寄居着微生物群，一般对人体无害,与宿主之间互相依存、互相制约，形成一个能进行物质、能量等交流的动态平衡的微生态系统，常称之为正常菌群 包括细菌、真菌、螺旋体、支原体等。 1.内源性感染 正常菌群的生理作用： 生物拮抗作用（形成一层自然菌膜，一种非特异性的保护膜,可促机体抵抗致病微生物的侵袭及定植） 刺激免疫应答 合成维生素（如核黄素、生物素、叶酸、　吡哆醇及维生素K等，供人体吸收利用） 机会感染（内源性感染）：正常菌群与宿主平衡被打破，正常菌群中的一部分微生物能引起宿主患病。 内源性感染原因 1）正常菌群突破上皮屏障 例如皮肤粘膜受伤（特别是大面积烧伤）所导致的金黄色葡萄球菌感染、阑尾穿孔或肠道手术后的脆弱拟杆菌引起的腹膜炎 2）外源性生物体干扰宿主的正常功能 人工心脏瓣膜、人造关节以及导管的使用有利于细菌聚集并形成生物膜，细菌生物膜对吞噬细胞的吞噬作用及血清的杀菌作用有抵抗性，宿主难于清除这些微生物 3）由于正常菌群寄居部位的改变，发生了定位转移，也可引起疾病。 例如大肠杆菌进入腹腔或泌尿道，可引起腹膜炎、泌尿道感染 4）使用抗肿瘤药物或放射治疗所致的免疫抑制 肿瘤药物或放射线杀灭快速生长细胞，包括免疫细胞 5）外源性病原体感染导致宿主免疫功能损害 HIV病毒、流感病毒（破坏呼吸道上皮细胞，削弱上皮细胞消灭细菌能力，抑制吞噬细胞作用，严重会引起肺炎或是心肺衰竭 ） 6）不合理使用抗生素 2. 外源性感染 工作人员带菌者、患者与环境贮源的病原菌通过接触或其源性传播引起的感染. 致病菌：能够在具有完整特异性和非特异性防疫系统的个体中引起疾病的细菌。 如霍乱弧菌、结核分枝杆菌、志贺菌 第二节 微生物药物的主要类型 微生物在代谢过程中，会产生多种多样的代谢产物。根据代谢产物与微生物生长繁殖的关系，可以分为： 初级代谢产物 次级代谢产物 转化产物 另外，微生物本身作为菌体、酶 1 疫苗概念 典型的疫苗主要是灭活的或减毒的致病物质 病原物经培养、纯化后，或者被灭活，或者降低其毒性，但要保持其免疫能力 使接受者获得免疫力，免受疾病的侵染 2 第一代疫苗 (传统疫苗) 利用Pasteur建立的减毒、弱化或者灭活病原体做疫苗的技术，人们发明了许许多多的人用传染病疫苗。用病原体减毒或者弱化所得到的疫苗称为第一代疫苗 。 第一代疫苗的不足之处 具有不安全性和对某些传染病的使用效果不理想。 所谓的不安全性是指疫苗生产过程中必须大量繁殖病原体，对工作人员是个严重的威胁；并且在使用中偶见因减毒或者灭活不彻底而导致被免疫者感染的情况。 3 第二代疫苗 （基因工程疫苗 ） 1） 概念和特点 是用基因工程方法或分子克隆技术，分离出病原的保护性抗原基因，将其转入原核或真核系统使表达出该病原的保护性抗原，制成疫苗，或者将病原的毒力相关基因删除掉，使成为不带毒力