2010年山东省执业药师继续教育辅导材料-药物化学.ppt

1．一价电子等排体 丁磺酰脲 甲磺丁脲 氯磺丙脲 2．二价电子等排体 可乐定 利美尼定 吡咯啉衍生物 非经典的生物电子等排体 可替代性基团 环与非环结构的替代 可替代性基团 对氨基苯磺胺与对氨基苯甲酸在结构上极为相似， 磺酰胺基（－SO2NH2）和羧基（－COOH）具有真正意义上的生物电子等排关系 四氮唑基团可作为羧基的可交换基团 环与非环结构的替代 （三） 前药原理 （三） 前药原理 增加药物的代谢稳定性 干扰转运特点，使药物定向靶细胞，提高作用选择性 消除药物的副作用或毒性以及不适气味 1 增加药物的代谢稳定性 雌二醇等天然雌激素在体内迅速代谢分解，作用时间都相当短暂 雌二醇的二丙酸酯，庚酸酯，戊酸酯以及苯甲酸酯等都可在体内缓慢水解，释放出母体药物而延长疗效，作用时间可持续数周 提高药物靶向性和选择性 根据机体内组织和器官的生化特征、酶系及pH等的差别，可以应用前药的方法提高药物的靶向性 增加或降低分子的体积 改变溶解度或脂水分配系数 改变分子的pKa 引入适当增加稳定性或易变性基团 引入能向特定组织或器官转运的靶向性载体等 提高药物靶向性和选择性 5-氨基水杨酸 治疗溃疡性结肠炎，口服易吸收，分布广 5-氨基水杨酸 消除药物的副作用或毒性以及不适气味 制成前药后苦味下降 （四）拼合原理 把一个或几个基本结构拼合在同一分子中，以求得几个基本结构的联合效应，满足于治疗上的多方面要求 （五）软药 某些候选药物具很强的药理活性，但毒性很大，并超过了一定限度而不能用于临床 有的药物本身并无毒性，而毒性的产生与它在体内的代谢有关，即药物在体内生物转化的过程中，经酶促反应产生有毒的代谢中间体或代谢产物 软药定义 根据药物代谢机理，设想使所设计的药物在完成治疗作用后，可按预先规定的代谢途径和可以控制的代谢速率，只经一步转化就失去活性 代谢产物无毒或几乎没有毒性，并不再留在体内产生有害的后续反应，而被迅速排出体外 使药物所期望的活性和毒性分开 内容小结 药物化学的基本概念 药物化学的主要研究任务 药物化学的历史与现状 药物的靶点 药物的构效关系 药物-靶点相互作用的化学本质 先导化合物的发现 先导化合物优化 * Ι期临床 志愿者；吃药或打针；抽血进行药理学分析 Ⅱ期临床 双盲；药品与安慰剂颜色气味，口感相同或相近的。随机 Ⅲ期临床 ：多中心含义；电子云随机含义 Ⅳ期临床 ：讲解个体特异质差异，地域种族差异，以及欧洲的沙利度胺事件（马身上试验成功，人身上海豹儿） 2．酶 降压药 血管紧张素转化酶 (ACE)抑制剂 肾素抑制剂 调节血脂药 HMG-CoA还原酶抑制剂 非甾体抗炎药 环氧化酶-2(COX-2)抑制剂 抗肿瘤药物 芳构化酶抑制剂 抗前列腺增生 5α-还原酶抑制剂 3. 以离子通道为靶点 钠通道: 钠通道阻断剂(I类抗心律失常药): 奎尼丁、利多卡因、美西律、恩卡尼、普罗派酮等。 钙通道: 1,4-二氢吡啶类、苯烃胺类和硫氮杂卓类钙拮抗剂 钾通道: 钾通道阻滞剂: 胺碘酮, 司美利特, 索他洛尔 4. 以核酸为靶点 直接作用于核酸的调控方式 反义药物间接作用方式 利用反义技术(antisense technology)抑制癌细胞增殖。 用人工合成的或天然存在的寡核苷酸，以碱基互补方式抑制或封闭靶基因的表达，从而抑制细胞的增殖。 缺点: 脂溶性较差，不易跨膜转运至细胞内， 易受核酸酶水解 直接作用于核酸的调控方式 烷化剂: 环磷酰胺, 顺铂 DNA嵌剂: 米托蒽醌,诺霉素和阿霉素 拓扑异构酶抑制剂: 喜树碱, 依立替康 四、构效关系 药代动力相 药物作用的药效学时相 药物理化性质对药效的影响 药物立体异构对药效的影响 四、构效关系Structure-Activity Relationships 药物的化学结构与药理活性之间的关系，是人们一直在探索的问题。 药物从给药到产生药效是一个非常复杂的过程。可分为两个阶段探索构效关系： （1）药代动力相(pharmacokinetic phase) （2）药效相(pharmacodynamic phase) 药物作用过程优化目的 发生过程 结构优化目的 药代动力相： 吸收、分布